RICERCA ITALIANA     

Caratterizzazione dei meccanismi molecolari e cellulari della sarcopenia.

Università degli Studi di Roma "La Sapienza"

Abstract

La senescenza muscolare è un meccanismo complesso che solitamente è associato con una diminuzione della massa muscolare, della forza e della velocità di contrazione. Tale stato è noto come sarcopenia, ovvero un processo multifattoriale causato da una riduzione o da una completa perdita delle unità motorie, da una diminuzione nella sintesi dei componenti proteici miofibrillari con conseguente atrofia muscolare ed accumulo di tessuto connettivo ed adiposo. La natura post-mitotica del tessuto muscolare limita inoltre la sua capacità di riparazione o di rigenerazione. Con l’invecchiamento si assiste ad una diminuzione della capacità rigenerativa ed ancora non è chiaro se questo sia un processo dovuto all’invecchiamento intrinseco delle cellule staminali o piuttosto alla diminuzione delle loro funzioni nel contesto di un tessuto senescente.
Nel campo della medicina rigenerativa potrebbe essere determinante capire quali fattori contribuiscono al fenotipo senescente, per il successo di applicazioni terapeutiche, con cellule staminali, mirate al trattamento del danno tissutale, delle malattie degenenerative e del declino funzionale che si accompagna all’invecchiamento.
Fino ad oggi non è stato mai condotto uno studio sistematico sulle conseguenze fisiologiche, biomeccaniche, cellulari e molecolari dell’indebolimento muscolare. Al fine di disegnare delle contromisure efficienti, i gruppi di ricerca integreranno i dati di biologia molecolare e cellulare, di fisiologia e >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Antonio Musarò Università degli Studi di ROMA "La Sapienza"

Obiettivo del Programma di Ricerca

Lo scopo generale del progetto presentato è di realizzare uno studio sistematico sulle conseguenze fisiologiche, biomeccaniche, cellulari e molecolari dell’indebolimento muscolare legato all’età.

A tale scopo utilizzeremo diversi modelli sperimentali come substrati per determinare le possibili relazioni di causa effetto tra danni indotti da stress ossidativo nella fibra e alterazione dei meccanismi di rimodellamento muscolare nella sarcopenia. Il modulo di intervento sperimentale si articolerà secondo cinque linee di ricerca sviluppate in maniera da poter dare tipologie di risultati convergenti verso una risposta adeguata al quesito posto.
In particolare l'unità Musarò attraverso le sue competenze specifiche nel campo dello studio dei fattori di crescita (IGF-1 e mIGF-1) e i meccanismi di rigenerazione e riparo dovrà occuparsi di:
• Identificare i marcatori molecolari dell'invecchiamento muscolare, sia nel topo transgenico MLC/mlGF-1 che nel modello MLC/SOD1G93A.
• Caratterizzare le proprietà proliferative e differenziative delle cellule satelliti senescenti e definire le condizioni di coltura che mimano il microambiente in vivo.
• Analizzare la capacità del transgene muscolo-specifico IGF-1 di attivare le cellule satelliti e reclutare cellule staminali per aumentare la rigenerazione di un muscolo senescente. In questo contesto, si propone di definire se la sarcopenia è anche associata ad un difettivo reclutamento di >>>

Risultati parziali attesi

L'obiettivo generale del gruppo è la piena comprensione dei meccanismi molecolari che mediano l'effetto dell'invecchiamento sul muscolo scheletrico.
L’invecchiamento muscolare è caratterizzato da una generale riduzione nei parametri funzionali; tuttavia le basi molecolari della senescenza muscolare rimangono da chiarire.
Un obiettivo primario del progetto è di definire approcci terapeutici per migliorare il potenziale rigenerativo di un muscolo senescente o patologico e attenuare gli effetti cumulativi della sarcopenia.

I risultati attesi possono essere raggruppati secondo uno studio molecolare, cellulare, biochimico e funzionale.
In particolare, l’identificazione dei marcatori molecolari dell'invecchiamento muscolare, sia nel topo transgenico MLC/mlGF-1 che nel modello MLC/SOD1G93A, fornirà le basi per definire le molecole coinvolte nell'induzione della sarcopenia, per definire i fattori modulati dallo stress ossidativo e per definire i fattori che modulano l'attivazione e il differenziamento delle cellule satelliti in vivo ed in vitro.
Questi esperimenti definiranno inoltre la soglia del danno ossidativo necessaria per l'induzione della sarcopenia e l'attività protettiva antiossidante esercitata dall'espressione dell'mIGF-1.
Lo studio delle molecole segnale alla base dell’atrofia muscolare e della sarcopenia ci permetterà di identificare una classe di marcatori proteici >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

La senescenza, è un complesso meccanismo che, nel muscolo, è usualmente associato con la diminuzione della massa, forza e velocità di contrazione (Roubenoff R 2001). Questo stato che prende il nome di sarcopenia è un processo multifattoriale determinato dalla diminuzione fino alla completa perdita delle unità motrici associato, inizialmente, con un aumento del rapporto di innervazione, diminuzione della sintesi delle componenti proteiche miofibrillari con conseguente atrofia da disuso, accumulo di tessuto connettivo ed adiposo (Buonanno and Rosenthal 1996). E' stato suggerito che la sarcopenia ed in genere la carenza di risposta riparativa legata all'età e/o agli sforzi eccessivi, possa essere innescata da specie ossigeno reattive (ROS) che si sono accumulate a causa dell'attività svolta durante la vita (Fulle et al 2004). I ROS, che sono generati dall'aggiunta di un singolo elettrone alla molecola di ossigeno, si formano in tutti i tessuti ma specialmente in quelli in cui l'attività della catena respiratoria di danneggiare in maniera seria le cellule del tessuto muscolare (Mecocci et al, 1999). Particolarmente sensibile alla presenza ed accumulo dei ROS si sono dimostrate le membrane delle fibre muscolari ed, in particolare, come dimostrato dall'Unità Fanò, quelle del Reticolo Sarcoplasmatico (RS) con conseguente alterazione del meccanismo di accoppiamento eccitazione-contrazione (Fulle et al 2000; Fulle et al 2003). Durante la senescenza la >>>