RICERCA ITALIANA     

La cardiotossicità da terapia anti-neoplastica coinvolge le cellule staminali e progenitori miocardici residenti

Università degli Studi di Parma

Abstract

Le patologie cardiovascolari ed il cancro rappresentano, nei paesi industrializzati, rispettivamente la prima e la seconda causa di morte
Queste due condizioni cliniche possono convergere divenendo sinergiche allorquando vengono osservate le complicazioni cardiovascolari secondarie alle terapie antiblastiche. Attualmente si possono curare più del 70% dei pazienti oncologici pediatrici e circa il 50% dei pazienti adulti, ma questo brillante risultato ottenuto dalla ricerca biomedica è in parte offuscato dalle osservazioni emergenti di un incremento della morbilità precoce e tardiva secondaria a patologie cardiovascolari.
Poichè il cuore possiede un turnover celluare, in questo progetto, avanziamo l’ipotesi che i farmaci antiblastici, intaccando il numero e la funzione delle cellule progenitrici cardiache, possano deteriorare gravemente l’omeostasi tissutale ed inibire la capacità del potenziale replicativo residente di riparare il danno citotossico sulle cellule parenchimali.
Il fatto che, in aggiunta a quanto è noto sugli effetti delle antracicline, anche le nuove strategie antiblastiche, aventi come bersaglio i pathways biologici e molecolari implicati nella morte e proliferazione cellulare, siano capaci di indurre cardiotossicità, rafforza la nostra ipotesi di lavoro.
Il disegno sperimentale include studi condotti in vivo ed in vitro in modelli umani e murini di cardiotossicità indotta da farmaci.
Saranno studiate le tre principali classi >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Federico Quaini Università degli Studi di PARMA

Obiettivo del Programma di Ricerca

L’ipotesi centrale di questo progetto è chiarire se la cardiotossicità è determinata dagli effetti dannosi del trattamento anti-tumorale sull’integrità biologica e funzionale dei progenitori residenti cardiaci. E’ fondamentale chiedersi se gli agenti citotossici colpiscono preferenzialmente cellule parenchimali differenziate, cellule primitive o entrambe. Infatti la capacità degli agenti anti-tumorali di alterare l’efficienza delle cellule staminali nel riparare cardiomiociti danneggiati può essere il fattore determinante dell’insorgenza e sviluppo della tossicità cardiovascolare.
Se questa ipotesi è corretta, nuovi approcci terapeutici dovranno essere finalizzati a preservare il pool intracardiaco di cellule primitive per favorire un’appropriata risposta miocardia nella riparazione tissutale.
Scopi specifici:
1. Determinare se e fino a che punto diversi trattamenti anti cancro agiscano sul numero e la funzione delle cellule staminali residenti cardiache in vivo in animali di differenti età.

Saranno studiate due classi di farmaci:
a) Antracicline: DOXO
b) Inibitori della Tirosin.chinasi: Imatinib Mesylate (IM)
Gli esperimenti saranno effettuati su animali giovani e adulti poiché l’età può essere un fattore importante per l’insorgenza di cardiotssicità. Saranno analizzate dosi singole e cumulative su topi e ratti a differenti intervalli di tempo dal trattamento. Saranno misurati parametri emodinamici, strutturali e >>>

Risultati parziali attesi

Descriviamo brevemente i risultati attesi dal nostro progetto.
Il prerequisito essenziale di questo studio risiede nella documentazione che la terapia contro il cancro agisca sul pool di cellule progenitrici residenti cardiache.
A tal fine, studi in vivo e in vitro sono indirizzati a dimostrare che DOXO e IM influenzano il numero e la funzione delle cellule progenitrici cardiache. Sarà di fondamentale importanza stabilire se questo fenomeno rappresenta un evento primario nell'insorgenza della cardiotossicità o se prevalga il danno citotossico diretto sulle cellule parenchimali miocardiche e conseguente blocco della risposta delle cellule staminali. Se questa ipotei è corretta ci attendiamo che l'iniezione di cellule staminali di origine cardiaca o midollare sarà in grado di attenuare l'effetto deleterio dei farmaci antineoplastici. Avanziamo un'ulteriore affascinante ipotesi legata al ruolo che potrebbero avere le staminali del BM nella cardiotossicità da farmaci attraverso un loro coinvolgimento diretto nella citotossicità ed uno secondario ad alterazione della migrazione ed homing nel cuore danneggiato. Se questa ipotesi è corretta, l'iniezione sistemica di GH o SCF, attraverso l'espansione sia di cellule staminali residenti nel cuore e nel midollo che del pool circolante di progenitori, riuscirà a migliorare la risposta sia del midollo che del miocardio agli agenti citotossici.
Anche se sottolineato più volte nel progetto >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Un nuovo aspetto dell'analisi epidemiologica dei tumori è rappresentata da un notevole aumento dei sopravissuti a lungo termine. Sono stati fatti molti progressi nel ridurre la mortalità legata al cancro nonstante l'aumento di incidenza della malattia.La popolazione pediatrica può essere guarita nel 60% dei casi e più del 60% di nuovi casi dell'adulto possono sopravvivere a 5 anni. Tuttavia, le complicanze tardive del trattamento causano un'aumentata incidenza di morbidità e mortalità, riducendo singificativamente i notevoli successi otenuti negli ultimi 20 anni.
Inoltre, per un netto miglioramento delle terapie di supporto, la qualità di vita è migliorata nell'immediato periodo del trattamento ma non altrettato nel lungo termine.
E' noto che i farmaci chemioterapici inducono tossicità d'organo ed il sistema cardiovascolare è il più rilevante dal punto di vista clinico. la radioterapia sovradiafframmatica aumenta ulteriormente il rischio cardiovscolare suggerendo che il turnover delle cellule miocardiche è importante nel determinismo della tossictà. L'impiego di farmaci e di multidisciplinarietà è stato impiegato per prevenire o attenuare l'effetto negativo della terapia antineoplastica, ma non si è ottenuto un chiaro miglioramneto del rischio di incidenza di eventi caardiovascolari. Anche se molti farmaci hanno effetto cardiotossico, le antracicline sono il primo gruppo nella lista di farmaci responsabili >>>