RICERCA ITALIANA     

Nuove prospettive sull'immunità innata e l'immunoterapia.

Università degli Studi di Napoli "Federico II"

Abstract

Il sistema immunitario innato e quello specifico cooperano strettamente nel controllo dei patogeni; il sitema innato è caratterizzato dal fatto che interviene prontamente in caso di invasione microbica, riconoscendo un serie di molecole dei microorganismi invasori che possono essere considerate una sorta di “firma molecolare”. Questo sistema dunque rappresenta la prima linea difensiva. Le strategie messe in atto dal sistema innato non sono però solo volte al riconoscimento di un ampio numero di strutture conservate espresso in maniera selettiva dai patogeni (e quindi non presenti nell’ospite), ma condizionano le funzioni del sistema immune specifico per mezzo di un intenso scambio di segnali. Il riconoscimento dei patogeni è principalmente basto su attività fagocitiche e sul riconoscimento dei ligandi specifici dei microorganismi (PAMPs, pathogen-associated molecular patterns), che si attua mediante l’espressione di recettori presenti su numerosi popolazioni cellulari (patter-recognition receptor, PRR). Questi recettori (Toll-like, NOD-like, e RIG-I-like Receptors), sono quelli coinvolti con l’eliminazione dei microrganismi invasori, essendo responsabili dell’attivazione dei processi infiammatori e del reclutamento ed attivazione di cellule capaci di eliminare i microrganismi stessi. Pertanto è ormai chiaro che una infezione riesce ad instaurarsi in maniera stabile solo se i patogeni sono in grado di superare la prima linea difensiva dell’ospite. La scoperta del ruolo >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Fabio Rossano Università degli Studi di NAPOLI "Federico II"

Obiettivo del Programma di Ricerca

Obiettivo principale del progetto è quello di chiarire il ruolo specifico di alcuni meccanismi della risposta immunitaria innata nel controllo delle infezioni microbiche, al fine di mettere a punto strategie per la prevenzione ed il trattamento di gravi malattie trasmissibili. In particolare sarò determinato il ruolo di alcuni microorganisi e di molecole di derivazione microbica nella modulazione della risposta innata, studiando microoganismi modello che includono batteri, virus, funghi, e protozoi. I modelli microbici sono stati scelti non solo perchè importanti causa di frequenti infezioni, ma anche perchè sono spesso associati a provocare coinfezioni.

Gli obiettivi specifici del progetto sono:

Studiare il ruolo delle porine native e ricombinanti di P.aeruginosa nei meccanismi di immunità innata e nel controllo dell’infezione microbica, valutando l’attivazione di differenti cellule bersaglio dell’ospite e l’interazione tra le varie molecole coinvolte.
Studiare la capacità delle porine di stimolare la sintesi di peptidi antimicrobici, quali le defensine.
Verificare se la proteine della matrice di HIV p17, che svolge diverse attività biologiche sulle cellule esprimenti il recettore p17R, possa interferire con la maturazione delle cellule dell’immunità innata, provocando quindi una attivazione incontrollata del sistema immune ed un deficit funzionale.
Verificare se p17 è in grado di deregolare la risposta immune innata ad >>>

Risultati parziali attesi

Questo progetto si prefigge di determinare il ruolo di alcuni meccanismi di immunità innata nel controllo di alcune infezioni, al fine di porre le basi per un razionale disegno di farmaci e vaccini. Sarà analizzato il ruolo di differenti sistemi microbici scelti come modello: batteri (Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma hominis), virus (HIV, citomegalovirus e matapneumovirus), funghi (Aspergillus fumigatus) e protozoi (Trichomonas vaginalis). Questi microorganismi sono stati scelti non solo perché causa di infezioni severe estremamente diffuse, ma anche perché le infezioni si presentano spesso associate.
I risultati preposti verranno raggiunti utilizzando approcci sperimentali innovativi: genotipizzazione dei polimorfismi genetici per il geni codificanti TLR2 e TLR4, utilizzo di cellule bersaglio sia umane che murine transfettate, uso di tecniche di RNA interference per silenziare l’espressione di specifici geni, uso di microarrays per valutare l’espressione genica, ottenimento di proteine ricombinanti in sistemi eucariotici, ottenimento di molecole ricombinanti e native mutate, uso di sistemi robotizzati per la produzione di anticopri monoclonali, uso di tecniche proteomiche, uso di topi transgenici per esperimenti in vivo.
L’applicazione delle complesse delle tecniche proposte e l’approccio sperimentale delle differenti UO, porterà al chiarimento di meccanismi di immunità innata verso infezioni microbiche fino ad oggi in buona parte sconosciuti. La >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

La comprensione della biologia dei patogeni e dei meccanismi alla base del controllo delle infezioni è fondamentale per la produzione di nuovi farmaci e vaccini efficaci. Purtroppo non sono completamente chiariti i meccanismi immunologici messi in atto nelle prime fasi dell’infezione, cruciali per l’evoluzione della malattia. In questa fase, gioca un ruolo di importanza primaria l’immunità innata, che riconosce rapidamente e risponde ai patogeni (Akira S, et al Cell 124, 783, 2006); inoltre è proprio il sistema innato che coordina il futuro sviluppo della risposta specifica (Akira S, et al Nat Immunol 2, 675, 2001). L’immunità innata è principalmente mediata da cellule fagocitarie (macrofagi e cellule dendritiche), che producono citochine ed effettori tossici. A differenza di ciò che si è pensato a lungo, questo sistema non è totalmente aspecifico, ma è in grado di riconoscere i patogeni mediante gruppi di recettori (Pattern-recogniton receptors) quali Toll-like, NOD-like, eRIG-I-like receptors (Martinon F, et al Trends Immunol 26, 447, 2005). Questi sono coinvolti l’eliminazione dei microrganismi, attivando la reazione infiammatoria e richiamando fagociti e cellule effettrici: in pratica, la capacità di un patogeno di stabilire un’infezione dipende dalla sua capacità di superare questa prima linea difensiva. Con la scoperta dei recettori Toll-like (TLRs) e dei loro ligandi, il ruolo dell'immunità innata nella regolazione dell'immunità adattativa è divenuta >>>