RICERCA ITALIANA     

Implicazioni diagnostico-terapeutiche delle nuove conoscenze cliniche e molecolari del carcinoma midollare della tiroide.

Università di Pisa

Abstract

BACKGROUND: Il carcinoma midollare della tiroide (CMT) è un tumore che origina dalle cellule C parafollicolari. Il CMT è un tumore raro la cui incidenza, tra tutti i tumori tiroidei, è del 5-10%. Le mutazioni di RET sono le uniche alterazioni geniche descritte per questo tumore. Sia le mutazioni somatiche che germinali sono in grado di attivare in maniera costitutiva la via metabolica delle MAP chinasi, che a sua volta determina una proliferazione cellulare incontrollata. Le mutazioni puntiformi di RET sono responsabili di quasi tutte le forme ereditarie e di circa il 40% delle forme sporadiche di CMT. Dal momento che le caratteristiche cliniche e patologiche del CMT con e senza mutazione di RET sono molto simili, è ipotizzabile che l’attivazione della via delle MAP chinasi possa comunque essere responsabile della trasformazione tumorale nei due gruppi di tumori. Meccanismi alternativi alla mutazione di RET potrebbero essere implicati nella attivazione delle MAP chinasi e necessitano quindi di essere valutati. L’analisi genetica di RET costituisce un potente mezzo diagnostico per il CMT. Anche se l’analisi di RET è di supporto nella diagnostica, sfortunatamente la guarigione definitiva del paziente con CMT si ottiene solamente con una diagnosi precoce ed una tiroidectomia eseguita quando il tumore è ancora localizzato all’interno della ghiandola. La percentuale di sopravvivenza dei pazienti con CMT a 10 anni è di circa il 50% e arriva al 10% nei casi in cui metastasi a >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Rossella Elisei Università degli Studi di PISA

Obiettivo del Programma di Ricerca

Lo scopo complessivo del presente progetto è di studiare le caratteristiche molecolari del Carcinoma Midollare della Tiroide (CMT), di identificare meccanismi alternativi responsabili della trasformazione tumorale e di trovare nuovi indicatori prognostici e nuove terapie. Dal momento che questa neoplasia tiroidea è rara (0,05-0.1% di tutti i tumori umani) gli studi sono sempre stati eseguiti in serie limitate e con brevi follow-up. Nonostante il CMT sia un tumore raro è un tumore in grado di portare alla morte del paziente: la sopravvivenza a 5 anni è del 50% e diminuisce al 10% quando si presenta già ad uno stadio avanzato alla diagnosi. Terapie convenzionali, come la chemioterapia e la radioterapia, sono spesso inefficaci e spesso vengono utilizzate come palliativi. Visto che la patogenesi del CMT è legata all’attivazione del proto-oncogene RET, un gene che codifica per un recettore di membrana ad attività tirosino chinasica, si stanno studiano nuovi farmaci inibitori delle tirosino chinasi. Mentre il 99% dei CMT ereditari sono associati a mutazioni germinali di RET, mutazioni somatiche di questo gene sono presenti solo nel 40-50% dei CMT sporadici. E’ perciò verosimile che altri oncogeni o altri meccanismi di attivazione di RET siano responsabili dei rimanenti casi di CMT. Perciò, l’identificazione di questi meccanismi alternativi o di altri geni coinvolti nello sviluppo del CMT sarà di notevole valenza clinica non solo per meglio comprendere la patogenesi di questo >>>

Risultati parziali attesi

Lo scopo principale di questa proposta di progetto è lo studio di alcuni aspetti molecolari del carcinoma midollare della tiroide (MTC) che dovrebbe permettere la scoperta di meccanismi di trasformazione tumorale alternativi e l’identificazione di nuovi marcatori utili alla diagnosi e prognosi di questa malattia molto rara. Verranno anche studiate nuove terapie, poiché questa malattia è letale nel caso in cui sia ad uno stadio avanzato e metastatico. Pensiamo che questo progetto porterà al raggiungimento di importanti risultati e grandi benefici clinici. La forza del progetto risiede nella rete di queste 5 unità che, pur con interessi diversi, sono tutte coinvolte nella ricerca sul MTC. Inoltre, poiché il MTC è una malattia molto rara (0,05-0,1% di tutti i tumori umani) solo la collaborazione tra centri di riferimento, come quelli che partecipano a questo progetto, può garantire un numero relativamente alto sia di tessuti tumorali che di pazienti da includere nei diversi aspetti della ricerca. I risultati che pensiamo di ottenere si possono dividere secondo i 3 diversi obiettivi che vorremmo raggiungere. Qui di seguito si riportano i dettagli dei risultati previsti e dei benefici clinici che possono derivare da essi.

OBIETTIVO 1 Analisi delle caratteristiche molecolari del MTC ed identificazione di meccanismi di trasformazione tumorale alternativi. In questo obiettivo ci aspettiamo di identificare le caratteristiche molecolari del MTC e di chiarire meccanismi >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Il carcinoma midollare della tiroide (CMT) è un tumore tiroideo ben differenziato che origina dalle cellule C parafollicolari deputate alla produzione di calcitonina (CT). Il CMT è una neoplasia maligna molto rara di cui non si conosce l’incidenza e con una prevalenza del 10% tra i tumori tiroidei, che sono i più frequenti tumori endocrini e rappresentano circa l’1% dei tumori umani. L’importanza clinica del CMT risiede nell’elevata mortalità che è del 50% dopo 10 anni ed aumenta al 90% quando metastasi linfonodali e a distanza sono presenti alla diagnosi. La possibilità di curare definitivamente un paziente affetto da CMT è compromessa dalla presenza di invasione extratiroidea e/o di metastasi linfonodali e/o a distanza al primo intervento chirurgico.
La Calcitonina (CT) è il marcatore specifico e sensibile del MTC sia a livello sierico che tissutale. La CT sierica dovrebbe essere misurata nei pazienti con noduli tiroidei allo scopo di diagnosticare precocemente il tumore. Tale marcatore può anche essere utilizzato durante il follow up allo scopo di monitorare la malattia metastatica. La CT può essere anche cercata mediante immunoistochimica sul tessuto tumorale per la conferma della diagnosi. Ci sono pochi dati sul ruolo della CT sierica come fattore prognostico. Non sono state descritte differenze tra i valori di CT sierica tra i casi RET positivi e RET negativi. Poiché la CT sierica è un fattore importante per la diagnosi del MTC, non sono stati caratterizzati >>>