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PROGRAMMA DI RICERCA 2007

italiano - english
Unità di Ricerca
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Parole Chiave
ANGIOGENESI, INFIAMMAZIONE, TUMORE, FATTORI DI CRESCITA, MACROFAGI

Ruolo dell'angiogenesi e dell'infiammazione nella progressione tumorale

Università degli Studi di Torino
Abstract
L’osservazione istologica del tessuto tumorale dimostra la presenza di tre diversi comparti: le cellule tumorali, lo stroma con il sistema vascolare e i leucociti. E’ ormai chiaro che il comportamento della cellula neoplastica è profondamente influenzato da quello delle due altre componenti descritte.
Studi epidemiologici hanno dimostrato che condizioni di infiammazione cronica favoriscono l’insorgenza di tumori e che farmaci anti-infiammatori non steroidei hanno attività preventive in certi tipi di tumore. Queste osservazioni concordano con il dato che dimostra come la presenza di macrofagi nel tumore spesso correla con una prognosi peggiore.
Un’altro segno tipico della progressione tumorale è il cosiddetto “angiogenic switch” , dovuto a alterato rapporto tra induttori e inibitori dell’angiogenesi. Oltre agli induttori dell’angiogenesi secreti dalla cellula tumorale, importanti sono quelle secreti dai leucociti e da cellule stromali, che potenziano gli effetti dei primi. In quest’ottica sono promettenti farmaci anti-agiogenetici nel trattamento di alcuni tumori solidi.
Pertanto è possibile prevedere l’esistenza di circuiti complessi tra cellule tumorali,stroma e leucociti regolati da un’ampia gamma di molecole solubili, recettori ed enzimi proteolitici.
Lo scopo del progetto é di decifrare circuiti di comunicazione tra le tre componenti cellulari descritte e di come questi influenzino la progressione tumorale regolando la risposta infiammatoria >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Federico Bussolino Università degli Studi di TORINO
Obiettivo del Programma di Ricerca
Lo scopo di questo progetto è di indagare circuiti biologici fra cellule infiammatorie, endoteliali (EC) e tumorali e su come essi infuenzano la progressione del tumore. L’obbiettivo sara’ raggiunto grazie agli sforzi integrati di quattro unita’ con specifiche competenze. Poichè la definizione del ruolo di una molecola in un circuito biologico dipende dalla sua concentrazione e localizazzione, il team puo’ usufruire dell’esperienza dell’unita’ 5 che mette a disposizione la sua competenza sui sistemi ottici ed elettromeccanici applicati alla biologia.
Il progetto è focalizzato sulle interazioni fra cellule endoteliali, macrofagi, mast-cells e cellule tumorali con stimoli scatenanti qauli VEGF-A, PDGF-BB e FGF2. Questi circuiti saranno esaminati sia in cellule in coltura che in topi transgenici RIP1-Tag2 e nel mieloma multiplo dell’uomo (MM).
VEGF-A, PDGF-BB e FGF2 giocano ruoli diversi e in parte sovrapponibili nell’angiogenesi [1,2]. Queste molecole vengono secrete dalle cellule endoteliali, tumorali e dai leucociti [3,4] e ne esprimono i recettori attivando loops autocrini e paracrini. E’ stato dimostrato che VEGF-A è rilasciato dalle cellule endoteliali, dai leucociti infiltranti e dalle cellule tumorali [5,6] e che agisce sia sull’endotelio che sui monociti [6]. PDGF-BB è prodotto dalle cellule endoteliali, dai monociti e dalle cellule tumorali [7] e il suo recettore è espresso dai monociti [8] e dai progenitori CD34+CD133+VEGFR2+ suggerendo l’esistenza di >>>

Risultati parziali attesi
OBIETTIVO 1.STUDIO DI CIRCUITI PARACRINI E AUTOCRINI MEDIATI DA bFGF NELL’ANGIOGENESI TUMORALE

Saranno raggunti i seguenti risultati:
• Informazione sul potenziale angiogenetico dib FGF in topi KO del gene PI3Kgamma null mice
• Informazioni sul rulo dell’infiammazione nell’angiogenesi mediate da bFGF
• Informazioni sulla capacità di bFGF di attivare un fenotipo pro-angiogenico in macrofagi e mastociti
• Informazioni sull’attività di un pan-inibitore di chemochine nell’inibire l’angiogenesi indotta da bFGF
• Informazioni sul ruolo di bFGF sulla crescita tumorale e sull’angiogenesi ad essa associate in zebrafish


OBIETTIVO 2. STUDIO DI CIRCUITI PARACRINI E AUTOCRINI MEDIATI DA VEGF NELL’ANGIOGENESI TUMORALE

Saranno raggunti i seguenti risultati:
• Identificazione di fosforilazioni e substrati chiave nella trasduzione del segnale indotta da VEGF-A
• Profilo di espressione genico in endotelio in condizioni che mimano l’endotelio quiescente e angiogenico
• Caratterizzazione quantitative di moduli di segnale attivati da VEGFR2 in differenti tipi cellulari (endotelio, mastociti e macrofagi)
• Parametri molecolari e funzionali che caratterizzano la progressione tumorale nel topo transgenico Rip1-Tag2
• Inform azioni sul ruolo della flogosi nell’angiogenesi indotta da VEGF-A
• Parametri spazio-temporali che caratterizzano il trattamento dei topi Rip1-Tag2 >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
INFIAMMAZIONE E CANCRO
L’insorgenza del cancro e la sua progressione sono caratterizzate da una notevole infiltrazione leucocitaria, che rappresenta l’indicazione di due distinte situazioni fisiopatologighe. Virchow suggerì, nel diciannovesimo secolo, che l’infiammazione cronica può dare origine a tumori maligni [1-3]. Di conseguenza in molti tumori umani, ma non in tutti, un’alta frequenza di infiltrato macrofagico è associata a una prognosi sfavorevole. Questo concetto è stato confermato recentemente da studi di espressione genica sul trascrittoma dei tumori, che hanno messo in correlazione la prognosi sfavorevole con un’elevata infiltrazione leucocitaria e macrofagica [4, 5]. Questi dati biologici sono anche supportati da studi clinici ed epidemiologici che indicano una stretta associazione tra infezione, infiammazione cronica e cancro [1, 2]. Parallelamente a questo fenomeno è stato riportato che le infiltrazioni linfocitarie/monocitarie infiammatorie sono talvolta associate ad inibizione tumorale e prognosi più favorevole [6]. Questo quadro istopatologico è un segnale dell’attivazione del sistema immunitario che cerca di combattere le cellule cancerose: in effetti, gli infiltrati infiammatori possono provenire dall’attivazione cronica di vari tipi di cellule immunitarie all’interno o adiacenti il tessuto pre-canceroso, le quali possono promuovere lo sviluppo tumorale. Alternativamente, ciò può riflettere la completa attivazione di cellule adattive in risposta al >>>