RICERCA ITALIANA     

Biologia e fisiologia clinica del tessuto adiposo

Università di Pisa

Abstract

Questo programma si propone di affrontare cinque temi che negli ultimi anni sono risultati essere i più rilevanti nella patogenesi dell’obesità:
1. Grasso ectopico
2. Difetto mitocondriale
3. Transdifferenziazione di cellule satellite
4. Transdifferenziazione di adipociti
5. Il ‘fattore intestinale’

1. A partire dall’ipotesi che l’accumulo di grasso ectopico possa essere sia un marker che un meccanismo di malattia, la distribuzione di grasso regionale verrà misurata (con dual X-ray absorptiometry e scansione TAC) in pazienti obesi prima e dopo una perdita di peso del 10% indotta da dieta ipocalorica. Queste misure verranno correlate con la cellularità del tessuto adiposo e con il modello di espressione delle adipocitochine (in campioni bioptici) nonché con indici clinici di funzione vascolare (pulse-wave velocity e shear stress).
2. E’ stato proposto che un difetto mitocondriale sia alla base tanto della resistenza insulinica periferica (muscolo scheletrico e tessuto adiposo) dell’obesità quanto della disfunzione β-cellulare dell’obesità/diabete tipo 2 [DMT2]. Dato che l’ossido nitrico (NO) è uno stimolo fisiologico per la biogenesi mitocondriale in molte cellule di mammifero, l’ipotesi che una produzione insufficiente di NO possa contribuire al difetto mitocondriale dell’obesità/DMT2 sarà testata in roditori con obesità indotta con dieta iperlipidica misurando l’effetto del nebivilol – uno stimolante >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Eleuterio Ferrannini Università degli Studi di PISA

Obiettivo del Programma di Ricerca

L’obiettivo generale di questo programma è di contribuire alla conoscenza della patogenesi dell’obesità e del diabete di tipo 2 (DMT2) integrando ricerche eseguite in cinque aree differenti ma collegate tra loro. Prima di tutto, vorremmo valutare l’impatto che sito e quantità di grasso ectopico esercitano sull’omeostasi glicidica e sul rischio cardiovascolare in soggetti con obesità moderata, e mettere in rapporto il beneficio derivante da una perdita di peso del 10% con la deplezione dei depositi di grasso ectopico. In secondo luogo, contiamo di testare l’ipotesi che la funzione mitocondriale sia malfunzionante nell’obesità/DMT2 misurando la biogenesi mitocondriale in tessuti di animali obesi in risposta a stimolazione della biogenesi (usando nebivilolo) o all’inibizione del sistema endocannabinoide endogeno (inibizione associata a miglioramento della sindrome metabolica). In terzo luogo, ci interessa capire se le cellule satellite nel muscolo scheletrico siano responsabili dell’accumulo di grasso ectopico nell’obesità/DMT2 esaminando i fattori molecolari che ne guidano la differenziazione in adipociti. In questo caso, la possibilità di ottenere nuove conoscenze sul funzionamento del pathway Wnt10b è particolarmente interessante per il ruolo centrale che questo sistema gioca nella differenziazione di cellule staminali. Quarto, continueremo a studiare la transdifferenzazione di adipociti committed in cellule epiteliali e di adipociti bianchi in adipociti bruni. Questa >>>

Risultati parziali attesi

Con riferimento al lavoro da eseguire presso ciascuna nelle 5 Unità, i risultati che speriamo di ottenere sono i seguenti:
1. Unità di Verona – Documentare quanto una perdita di peso moderata, quale è quella raccomandata dalle organizzazioni internazionali (7-10%), possa normalizzare indici surrogati della funzione vascolare (pulse-wave velocity e shear stress) come conseguenza (o concomitanza) di una riduzione del grasso ectopico e di modificazioni della cellularità e del fenotipo molecolare del tessuto adiposo. L’importanza di questa informazione per la pratica clinica di tutti i giorni non ha bisogno di spiegazioni.
2. Unità di Milano – Confermare (o negare) l’ipotesi generale che un difetto ossidativo mitocondriale sia il denominatore comune a livello cellulare dell’insulino resistenza e della disfunzione β-cellulare nell’obesità/DMT2. Una risposta positiva nei modelli animali darebbe impulso a ulteriori e meglio focalizzati studi sull’uomo. Per la farmacoterapia dell’obesità/DMT2 questo sarebbe un risultato importante, dato che lo sviluppo di farmaci mirati al mitocondrio è già molto avanzato nel campo delle complicanze microvascolari e dell’antagonismo CB1.
3. Unità di Padova – La transdifferenziazione cellulare nel muscolo scheletrico è un concetto completamente nuovo ed il pathway Wnt10b è oggetto di intenso studio anche in aree diverse dall’obesità/DMT2. Dimostrare che elevati valori di glucosio e acidi grassi liberi possono influenzare >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

L’incidenza dell’obesità è diventata di proporzioni epidemiche sia nei paesi sviluppati che in quelli in via di sviluppo e sostiene un’epidemia di diabete ugualmente preoccupante. Una recente analisi della mortalità coronarica negli USA ha mostrato che la mortalità da malattia coronarica si è dimezzata negli ultimi due decenni grazie a terapie evidence-based ed alla riduzione dei maggiori fattori di rischio (colesterolo totale, pressione arteriosa, fumo e inattività fisica): questi effetti, tuttavia, sono stati parzialmente controbilanciati dall’aumento del BMI e dalla prevalenza di diabete (1).
Inoltre, ciò che sta emergendo dalla ricerca clinica e di base è che il tessuto adiposo non è semplicemente un deposito di calorie in eccesso ma un organo endocrino plastico strettamente connesso con altri organi e che l’obesità è una malattia complessa. L’obesità è spesso accompagnata da anomalie metaboliche (resistenza all’insulina, intolleranza al glucosio, ipertensione, dislipidemia, stato protrombotico, infiammazione subclinica) ciascuna delle quali contribuisce una quota di rischio cardiovascolare. L’obesità grave (BMI>40 kg/m2) è anch’essa in aumento. Mentre il trattamento medico dell’obesità è gravato da un alto tasso di fallimento, la chirurgia bariatrica appare essere l’unico trattamento che migliora la mortalità nel grande obeso (2,3).
Le recenti conoscenze della patogenesi dell’obesità possono essere riassunte in 5 punti:
1. Grasso ectopico >>>