RICERCA ITALIANA     

Ruolo dell'FGFR2 e di altri cofattori nell'etiopatogenesi di tumori epiteliali.

Università degli Studi di Roma "La Sapienza"

Abstract

Il presente progetto prende in esame alcuni dei potenziali fattori coinvolti nella patogenesi di patologie tumorali della cute e più in generale dei tessuti epiteliali. In particolare, sarà oggetto di approfondimento il ruolo svolto da un gruppo di proteine, normalmente coinvolte nel mantenimento dell’omeostasi tissutale e delle comunicazioni tra derma ed epidermide, la cui alterata regolazione può contribuire allo sviluppo di patologie proliferative. Da questo punto di vista un ruolo centrale viene assunto dal Keratinocyte Growth Factor Receptor (KGFR), noto anche come FGFR2-IIIb. KGFR appartiene alla famiglia di recettori dei Fibroblast Growth Factors (FGFRs) composta da quattro geni correlati (FGFR1-4). Il KGFR è un’isoforma dell’FGFR2, risultato dello splicing alternativo che include l’esone IIIb. Le cellule epiteliali esprimono esclusivamente l’isoforma KGFR mentre i fibroblasti esprimono esclusivamente il recettore FGFR2-IIIc. L’alterazione nella regolazione dell’espressione di questi trascritti alternativamente e finemente regolati potrebbe rappresentare un meccanismo attraverso cui si attua la perdita del controllo della regolazione della proliferazione cellulare. Recentemente è stato riportato che l’alterazione dell’espressione dell’isoforma FGFR2-IIIc provocherebbe una transizione epitelio-mesenchimale durante la progressione del carcinoma prostatico, determinandone la prognosi infausta. Tuttavia nessuno dei recenti studi menzionati, ha definitivamente chiarito il >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Cinzia Marchese Università degli Studi di ROMA "La Sapienza"

Obiettivo del Programma di Ricerca

Ancora largamente ignoti sono i meccanismi che sottendono allo sviluppo delle patologie di natura proliferativa della cute e più in generale di origine epiteliale. Diversi fattori cellulari, immunitari e infettivi sono verosimilmente coinvolti e l’acquisizione di maggiori conoscenze circa il ruolo svolto da ciascuno di questi elementi potrà portare utili contributi alla comprensione dei processi che sono alla base dello sviluppo di queste malattie. Il presente progetto prevede appunto di focalizzare le indagini su alcune di queste patologie a carattere proliferativo della cute, quali il sarcoma di Kaposi (KS), il dermatofibroma, i carcinomi spino- e baso-cellulari, nonché alcuni carcinomi ad alta incidenza, quali quelli a carico della mammella, del colon e della prostata. In particolare, l’attenzione sarà centrata sul ruolo del FGFR-2 e dei fattori di crescita ad esso correlati.
L’indagine si propone di raggiungere diversi obiettivi:
1. Determinare le alterazioni dell’espressione di FGFR-2 e il suo potenziale coinvolgimento nella patogenesi di diverse patologie proliferative.
L’analisi verrà effettuata mediante caratterizzazione su prelievi bioptici ottenuti da pazienti affetti dalle patologie oggetto d’indagine. L’espressione delle due isoforme del FGFR-2, la -IIIb espressa di norma su cellule epiteliali e la -IIIc espressa viceversa sulle cellule mesenchimali, sarà valutata sia a livello proteico mediante immunoistochimica che a livello di RNA mediante >>>

Risultati parziali attesi

Il presente progetto si prefigura di raggiungere diversi obiettivi che possono essere sintetizzati come di seguito descritto.

1. Mettere in evidenza in contributo del FGFR2 nell’eziopatogenesi di patologie cutanee a carattere proliferativo.
Per raggiungere questo obiettivo sarà importante effettuare uno screening di un campione statisticamente significativo di pazienti affetti dalle patologie cutanee oggetto della presente indagine. In questo senso, i dati preliminari ottenuti da alcune Unità circa l’espressione delle due isoforme del FGFR2 nel DF e nel KS forniranno un utile base di partenza per queste indagini.

2. Mettere a punto un sistema per ottenere il silenziamento dell’espressione di FGFR2.
Per ottenere questo risultato si partirà da dati preliminari promettenti che hanno consentito di ottenere la riduzione dell’espressione di entrambe le isoforme di FGFR2 in cheratinociti e fibroblasti. Intendiamo ora attivare un sistema che selettivamente possa spegnere l’espressione di una delle due isoforme, lasciando inalterata l’altra. In caso di successo, questo approccio ci consentirà, tra gli altri risultati, quello di poter pianificare una fase successiva di studi in vivo su modelli animali. In questo caso infatti, l’uso di appositi vettori ci potrebbe consentire di spegnere selettivamente l’espressione dell’una o l’altra delle due isoforme di FGFR2 e valutarne le conseguenze in vivo, soprattutto in rapporto ad eventuali modelli >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

I meccanismi che sono alla base delle patologie proliferative a carico dell’epitelio e della cute sono largamente ignoti. Fattori di diversa natura, cellulare, immunitaria ed infettiva sono certamente coinvolti. Tra i fattori di natura cellulare, un ruolo centrale viene svolto dal KGF. Il KGF è sintetizzato dalle cellule mesenchimali ma non da quelle epiteliali ed agisce specificamente sulle cellule target attraverso il legame con il suo recettore ad alta affinità, il KGFR, noto anche come FGFR2-IIIb, la cui espressione è ristretta alle sole cellule di origine epiteliale. Il KGFR è un’isoforma del FGFR2 appartenente alla famiglia dei recettori degli FGFs (FGFRs) che è rappresentata da quattro geni correlati (FGFR1-4) codificanti per altrettanti recettori ad alta affinità che condividono un dominio tirosino-chinasico intracellulare omogeneo ed un dominio extracellulare che include tre domini immunoglobulino-simili. Per l’isoforma FGFR2, il terzo dominio Ig è codificato da tre esoni: l’esone IIIa che codifica per l’estremità N-terminale, mentre gli altri due esoni mutuamente esclusivi, IIIb e IIIc, codificano per l’estremità C-terminale. Lo splicing alternativo di IIIb e IIIc produce differenti trascritti che vengono tradotti in differenti affinità dei recettori per i ligandi FGFs. Le due isoforme prodotte con questo meccanismo sono note come KGFR o FGFR-IIIb e FGFR2-IIIc. La loro espressione è strettamente correlata con il tipo cellulare in modo tale che le due isoforme non >>>