RICERCA ITALIANA     

Progettazione e sintesi di ligandi recettoriali/enzimatici per lo sviluppo di farmaci ad azione antiischemica/neuroprotettiva e modulatoria del sistema nervoso centrale

Università degli Studi di Catania

Abstract

Il programma di Ricerca concerne la Progettazione, la sintesi, la caratterizzazione strutturale e lo studio delle proprietà farmaco-biologiche di ligandi e modulatori dei recettori e dei sistemi enzimatici del S.N.C. coinvolti nei processi patologici che portano alla sindrome di Alzheimer e in genere ai processi neuro-degenerativi e nei processi ischemici. Si tratta di uno studio finalizzato all'identificazione di piccole molecoleper lo studio delle patologie citate, e con le quali mettere a punto e validare nuovi modelli farmacobiologici di studio, trovando fondamento nelle ricerche di base condotte negli anni precedenti da tutte le unità coinvolte e che ora consentono un approccio da diverse prospettive. Tali ricerche sono sempre state cofinanziate dal MIUR (1999, 2001, 2003 e 2005). Le conoscenze acquisite hanno notevole rilevanza e sono state pubblicate su riviste di livello internazionale o hanno portato a brevetti. In particolare, le conoscenze acquisite sui requisiti strutturali dei ligandi dei recettori del sistema glutammatergico, oppioide e sigma, dei cannabinoidi e della melatonina, insieme a quelli colinergici e serotoninergici hanno portato allo sviluppo di composti chimici di elevata selettività e affinità per i recettori citati e quindi in grado di modulare in maniera efficace i diversi sistemi, contribuendo allo sviluppo di candidati farmaci per il trattamento di patologie di grande impatto sociale e derivanti da un malfunzionamento della trasmissione >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Giuseppe Ronsisvalle Università degli Studi di CATANIA

Obiettivo del Programma di Ricerca

La Chimica Farmaceutica italiana ha assunto un ruolo leader a livello internazionale nello studio dei sistemi recettoriali, contribuendo in maniera rilevante alla comprensione del ruolo fisiologico dei recettori del SNC. Basti pensare che sul prestigioso Journal of Medicinal Chemistry pubblicato dall'American Chemical Society il numero di lavori pubblicato annualmente dai ricercatori italiani è secondo solo a quello dei ricercatori statunitensi. Il Primo convegno congiunto Italia/Stati Uniti, che si è recentemente svolto a Siena (Ottobre 2007), è stato il primo Convegno bilaterale che i Ricercatori americani svolgono con un paese europeo. Il Convegno, dedicato alle ricerche di frontiera nel campo della Chimica Farmaceutica del S.N.C. e del Cancro, ha visto la partecipazione attiva di diverse unità presenti in questo progetto di ricerca.
Lo scopo del progetto è quello di mettere a frutto le competenze di base, sviluppando molecole selettive per i diversi sistemi recettoriali coinvolti nelle patologie neurodegenerative, arrivando possibilmente alla identificazione di drug candidates per patologie quali l'Alzheimer, il Parkinson ecc.
Il ruolo dei diversi sistemi recettoriali nell'insorgenza e nello sviluppo di tali patologie è infatti fortemente legato allo sviluppo di tools farmacologici dotati delle proprietà di affinità e selettività opportune.
Il ruolo cruciale che sta assumendo il recettore sigma nel modulare effetti e comportamenti di >>>

Risultati parziali attesi

Il Progetto di ricerca si pone come obiettivo la progettazione, la sintesi di nuovi ligandi per i recettori e gli enzimi coinvolti nei pathways neurodegenerativi del sistema nervoso centrale al fine di identificare hit per lo sviluppo di farmaci ad azione neuroprotettrice e modulatoria.
Il progetto si propone altresì la determinazione dell'affinità di binding, lo studio delle Correlazioni struttura-attività, la sperimentazione su organi isolati, lo sviluppo di modelli farmacologici di neurodegenerazione e la loro validazione con le molecole sintetizzate.
L’Unità di Catania intende realizzare la sintesi di analoghi di (±)-PPCC per ottenere composti con un profilo ottimale di attività sigma-1/sigma-2 e ad attività agonista/antagonista ottimale. (±)-PPCC è un nuovo ligando sigma dotato di elevata affinità, in particolare per i sottotipi sigma-1 (Ki = 1.5 nM) dotato di elevata selettività rispetto a numerosi recettori di neurotrasmettitori e/o
trasportatori testati.
Inoltre, sulla base dei risultati ottenuti dall’Unità di Catania con l’agonista (-)MR22, che è in grado di inibire sia la neurodegenerazione indotta da ischemia sia quella indotta dal peptide beta-amiloide (25-35), l’Unità procederà alla progettazione, anche attraverso la modellistica molecolare, alla sintesi e alla sperimentazione farmacologica, (i) di nuovi agonisti sigma-1 a struttura ciclopropilamminica, (ii) a struttura 1-fenil-3azabiciclo[3.1]esanica ed esan-2-onica, (iii) a >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

La Malattia di Alzheimer è una patologia neurodegenerativa invalidante che riguarda circa trenta milioni di persone. I farmaci in commercio sono inibitori della colinesterasi e antagonisti del recettore dell'NMDA. Non sono disponibili farmaci per la prevenzione.
In generale, la ricerca di farmaci per le patologie collegate a danni neuronali conseguenti a processi ischemici e a processi apoptotici e degenerativi è ostacolata da insufficiente conoscenza dei processi biologici collegati e dalla mancanza di Piccole Molecole da utilizzare come strumento di indagine farmacologica e biochimica e da Modelli di Sperimentazione adeguata.
Negli ultimi anni, i recettori sigma e i recettori oppioidi sono emersi all'attenzione della ricerca in quanto sembrano svolgere un ruolo importante nel controllo di tali patologie. Ligandi per tali recettori sono risultati di grande interesse per lo studio della patogenesi e per la comprensione del ruolo modulatorio fisiologico svolto da tali sistemi recettoriali.
Agonisti recettoriali sigma-1 hanno mostrato proprietà anti-amnesiche in modelli di amnesia indotta da antagonisti colinergici o da antagonisti non competitivi del recettore NMDA quale l'MK-801, risultando capaci di attenuare il learning impairements in topi a senescenza accelerata.
Agonisti sigma-1 si sono altresì mostrati capaci di alleviare il deficit di apprendimento e di memoria in topi trattati con il frammeto attivo 25-35 della proteina >>>