RICERCA ITALIANA     

Ereditarietà, cancerogenesi e progressione tumorale del carcinoma gastrico

Università degli Studi di Siena

Abstract

Il carcinoma gastrico (CG) rappresenta una delle cause principale di morte per neoplasia nel mondo, nonostante nelle decadi recenti si abbia registrato un declino di incidenza e di mortalità. La regione Toscana, in particolar modo l’area senese, è considerata una zona ad alto rischio con un’incidenza di 100 nuovi casi/anno per 100,000 abitanti. Al momento della diagnosi, la maggior parte dei pazienti affetti da CG presentano uno stadio avanzato della malattia neoplastica con un elevato rischio di recidiva tumorale dopo trattamento chirurgico radicale. Molteplici approcci terapeutici sono stati proposti per migliorare la prognosi, ma la maggior parte di essi non presentano una efficacia reale sulla sopravvivenza a distanza. La bassa curabilità e l’elevata richiesta di indagini e terapie del paziente affetto da CG causa un impatto notevole sulle risorse di cura della malattia neoplastica stessa. L’obiettivo generale di questo progetto è l’identificazione di nuovi marcatori bio-molecolari nella prognosi precoce e nell’evoluzione clinica dei pazienti affetti da CG.
Molteplici fattori genetici sono responsabili dell’insorgenza del CG, come la caderina-E e l’instabilita dei microsatelliti (MSI) nel CG familiare. Tuttavia, fattori ambientali esercitano un ruolo importante sulla progressione tumorale; i polimorfismi genetici e l’infezione sostenuta da Helicobacter pylori sono possibili fattori predittivi nello sviluppo del CG. D'altra parte, i microRNA e gli acidi >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Franco Roviello Università degli Studi di SIENA

Obiettivo del Programma di Ricerca

Il presente progetto si propone di raggiungere i seguenti obiettivi multidisciplinari:
1. Caratterizzazione completa della cascata EGFR nel CG e correlazione con il gene caderina-E;
a) Chiarire il significato prognostico e l’espressione della cascata EGFR in circa 500 casi di pazienti affetti da CG.
b) Effettuare uno screening genetico su EGFR sulla linea somatica e amplificazione del gene.
c) Determinare la correlazione tra deregolazione della caderina-E con l’attività di EGFR.
d) Correlare i dati molecolari con i dati clinico-patologici usando un adeguato modello statistico.
2. Analisi genotipica di polimorfismi genetici in 50 pazienti con cancro dello stomaco e del cardias e correlazione con il trattamento chemio- radio-terapico neoadiuvante;
a) Per la via metabolica del 5-fluorauracile si esamineranno MTHFR C677T e A1298C, TYMS 5’UTR VNTR e G-C), TYMS 3’UTR (6bp ins/del), UMPS G638C e MTR A2756G.
b) Per la via metabolica del Cisplatino si analizzeranno MDR1 G2677T e C3435T, GSTP1 Ile105Val (A1578G) e Ala114Val (C2293T) , MPO T764C.
c) Per la via metabolica del Docetaxel si analizzeranno il già citato MDR1 C1236T e C3435T, MPR1 G2168A, CYP3A4 A(-290)G.
d) Per le vie di riparo del danno al DNA si analizzeranno XRCC1 Arg399Gln (G28152A), XPD Lys751Gln (A35931C), ERCC1 C118T, XRCC3 Thr241Met (C18067T), XPC PATins/del (insertione 83 pb).
3.Infezione da Helicobacter Pylori e rischio in 180 pazienti >>>

Risultati parziali attesi

L’obiettivo generale di questo progetto è l’identificazione di nuovi marcatori bio-molecolari nella prognosi precoce e nell’evoluzione clinica dei pazienti affetti da CG.
CASCATA DI EGFR ED INTERAZIONE CON LA CADERINA-E
Dal lavoro proposto, ci aspettiamo di comprendere i meccanismi sconosciuti riguardo la perdita della caderina-E durante la carcinogenesi e l’attivazione della cascata dell’EGFR. In particolare, ci aspettiamo di valutare il ruolo dell’interazione caderina-E/EGFR e di utilizzare questi risultati per individuare biomarcatori molecolari (partner della caderina-E) per una gestione clinica dei pazienti con CG. Tuttavia, ci aspettiamo che la capacità di questo progetto sia di creare la base per lo sviluppo di nuovi farmaci nel controllo clinico della progressione del CG.
Il lavoro in corso dovrà essere periodicamente discusso con collaboratori e colleghi. I risultati ottenuti dovranno essere presentati a seminari ed incontri scientifici. I risultati importanti dovranno essere pubblicati su riviste revisionate per ottenere la massima divulgazione.
Lo scopo della ricerca è valutare la frequenza e il tipo di alterazioni genetiche dell’EGFR. A tal fine, dovremmo individuare mutazioni, incremento di espressione ed amplificazione genica nei tumori primari. L’amplificazione genica dovrà essere effettuata solo nei casi che presentano incremento di espressione, con ciò è stato dimostrato una significativa associazione tra amplificazione genica e >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

In Europa, il CG rappresenta la quarta causa di morte per neoplasia. In Italia, l’incidenza di questa neoplasia cambia significativamente a seconda delle regioni, la Toscana e, in particolare Siena e provincia, presenta un’incidenza sopra la media nazionale. La diagnosi precoce di recidiva neoplastica potrebbe permettere un trattamento tempestivo con una migliore gestione e con risultati a lungo termine favorevoli. Gli attuali protocolli sono insoddisfacenti nell’identificare pazienti operati ad elevato rischio di recidiva precoce. EGFR è un membro della famiglia dei recettori tirosin kinasi, che comprende: EGFR/HER1, erbB2/HER2, erbB3/HER3 e erbB4/HER4. Rappresenta una proteina transmembrana con dominio tirosin kinasi intracellulare. EGFR causa incremento della motilità cellulare in vitro nelle cellule che presentano mutazioni della caderina-E nella regione extracellulare. Le mutazioni extracellulari della caderina-E alterano la stabilità dell’eterodimero caderina-E/EGFR con conseguente incremento della quantità libera dell’EGFR utilizzata per l’attivazione. L’effetto dell’attivazione dell’EGFR sulla motilità cellulare manifesta reversibilità dopo trattamento con farmaci inibitori dell’EGFR.
I fattori ambientali rappresentano un ruolo importante nella carcinogenesi gastrica, come i polimorfismi genetici e l’infezione da Helicobacter Pylori.
Molti studi riportano dati a favore della capacità dei polimorfismi genetici di predire risposta e sopravvivenza dei >>>