RICERCA ITALIANA     

Metabolismo ed effetti tossici dei composti solforati nell'uremia, nel diabete, e nelle epatopatie.

Seconda Università degli Studi di Napoli

Abstract

Il progetto di ricerca coordinato dal Prof. De Santo si propone di studiare, approfonditamente e con tecniche in gran parte innovative, i diversi aspetti legati al metabolismo ed agli effetti tossici dei composti solforati, quindi omocisteina e composti collegati, in tre diverse patologie, quali l’uremia, il diabete, e la steato-epatite non alcolica, patologie croniche caratterizzate da alterazioni del metabolismo di tali composti.
In particolare, i gruppi rappresentati dal Prof. Garibotto ed il Prof. Tessari, studieranno il metabolismo della metionina, omocisteina, e della dimetilarginina asimmetrica (ADMA), utilizzando la tecnica dell’infusione in vivo di isotopi stabili, arrivando a definirne il metabolismo a livello di singoli organi, quali fegato, polmone, rene. Questo verrà effettuato sia in controlli sani, che in pazienti affetti da insufficienza renale cronica, diabete, e steato-epatite non alcolica. I due gruppi si complementeranno strettamente a vicenda.
I gruppi rappresentati dai Prof. De Santo, Ingrosso, Matarazzo, studieranno gli effetti tossici dell’iperomocisteinemia nell’uremia, e cioè, sia nei pazienti che in cellule in cultura, saranno messe a punto tecniche che permetteranno di studiare la produzione di acido sulfidrico, un importante nuovo gas endogeno con proprietà modulatrici (De Santo), e l’effetto di proteine omocisteinilate sulla produzione di citochine infiammatorie (Ingrosso), oltre agli effetti sull’epigenoma, quindi sul profilo >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Natale Gaspare De Santo Seconda Università degli Studi di NAPOLI

Obiettivo del Programma di Ricerca

Il presente progetto si propone di studiare il metabolismo e gli effetti tossici di diversi composti solforati in alcune patologie croniche di rilevante interesse. I composti solforati sono composti contenenti zolfo, di natura inorganica, quali ad esempio l’H2S, o acido sulfidrico, o di natura organica, anche detti tioli, che comprendono, tra gli altri, la metionina, l’adenosilomocisteina, l’adenosilmetionina, l’omocisteina, la cisteina, quindi facenti parte del ciclo della metionina-omocisteina, mentre i composti metilati come l’ADMA, e lo stesso DNA, sono collegati a tale ciclo mediante le reazioni di transmetilazione. Il metabolismo di tali composti solforati è tipicamente alterato nelle patologie croniche che intendiamo esaminare, e cioè insufficienza renale cronica, diabete e steato-epatite non alcolica, con dei meccanismi ancora non ben conosciuti. Inoltre, gli effetti tossici di alcuni di questi composti, ed in particolare l’omocisteina ed i suoi addotti rappresentati dalle proteine omocisteinilate, non sono stati esplorati compiutamente.
In particolare, dunque il gruppo del Prof. Garibotto si propone di studiare il rapporto S-adenosilmetionina/S-adenosilomocisteina, ed il bilancio metilico nei singoli organi, e quindi il ruolo fisiologico del rene, del distretto splancnico e del polmone, nei controlli sani, e nel diabete e nell'insufficienza renale cronica. Questo verrà fatto utilizzando la cinetica degli isotopi stabili (metionina, arginina, leucina) >>>

Risultati parziali attesi

In generale le UO partecipanti al progetto nazionale coordinato da Prof. De Santo sono accomunate dallo scopo di comprendere i meccanismi attraverso cui le alterazioni del metabolismo degli aminoacidi solforati, con particolare riguardo all’omocisteina - composto centrale in questo metabolismo, sono in grado di determinare alterazioni metaboliche, emodinamiche ed infiammatorie di possibile significato fisiopatologico. Le malattie e quindi i modelli presi a riferimento riguardano l’insufficienza renale cronica, la steatoepatite non alcolica (NASH), il diabete di tipo 2.
Le UO operative partecipanti utilizzeranno prevalentemente strategie in vivo od ex vivo ed approcci, a seconda dei casi di tipo olistico o più di tipo riduzionistico. In particolare la UO Tessari utilizzerà strategie che presuppongono la valutazione complessiva della risposta del paziente alla somministrazione di un isotopo stabile di un composto d’interesse, per esempio la metionina (Met). Lo studio metabolico comprenderà l’analisi degli intermedi e dei prodotti terminali di tale metabolismo, fornendo in tal modo un quadro complessivo, che dovrà poi essere interpretato e dettagliato alla luce di un modello matematico e biochimico, con un approccio di tipo “top down”. Una variazione di tale strategia, proposta con ampie collaborazioni tra le UO “Tessari” e “Garibotto”, consisterà nello studio dei bilanci d’organo, sempre però con un approccio in vivo. Le UO De Santo, Ingrosso, Matarazzo, studieranno la >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

La metionina (Met) è un aminoacido essenziale, che, oltre a servire come “building block” per la costruzione delle proteine, ha importanti ruoli metabolici: A) come donatore del gruppo metilico, dopo essere stato esso stesso “attivato” in S-adenosilmetionina (AdoMet); B) come donatore del frammento propilaminico nella biosintesi delle poliammine (previa decarbossilazione dell’AdoMet); C) come donatore dello zolfo nella biosintesi della cisteina (Cys), l’unico altro aminoacido solforato incorporato nelle macromolecole proteiche durante la loro biosintesi. L’omocisteina (Hcy) occupa un punto nodale nel metabolismo dello zolfo aminoacidico in quanto si trova al branchpoint tra la transsulfurazione (il processo attraverso cui lo zolfo della Met è trasferito alla Cys) e la rimetilazione dell’Hcy stessa a riformare Met. L’Hcy è un intermedio-chiave anche nella reazione finale di utilizzazione dell’unità monocarboniosa e, quindi, dei coenzimi tetraidrofolato (THF) e cobalamina. Infatti il gruppo metilico che trasferito sull’Hcy nel corso della sua rimetilazione a Met, viene donato dal metilTHF (o da betaina e/o colina alternativamente), la Met verrà convertita in parte in AdoMet: donatore del metile nelle reazioni di transmetilazione (oltre 50 nell’uomo). Di conseguenza l’esplorazione del metabolismo della Met e dell’Hcy, nonché degli aspetti di fisiopatologia ad esso legati e delle possibili implicazioni in campo terapeutico, coinvolgono necessariamente ricercatori con competenze >>>