RICERCA ITALIANA     

Studio dei meccanismi molecolari alla base dell’anomala proliferazione e funzione paratiroidea, e identificazione ed uso clinico di marcatori molecolari di carcinoma paratiroideo sporadico e familiare. Nuove acquisizione sulla prevalenza delle manifestazioni scheletriche, neuropsichiche e metaboliche dell’iperparatiroidismo primario, loro relazione con i polimorfismi del recettore del calcio ed effetti della paratiroidectomia.

Università di Pisa

Abstract

I meccanismi della proliferazione e della tumorigenesi paratiroidea non sono stati ancora ben chiariti. Nelle neoplasie delle paratiroidi sono state osservate: una ridotta espressione del recettore del calcio (CASR), l’inattivazione del gene Rb1, un’iperespressione della ciclina D1, e mutazioni dei geni MEN1 e HRPT2. Il gene HRPT2 e la sua proteina, parafibromina, sono coinvolti nella patogenesi del carcinoma paratiroideo sporadico (CP), in cui mutazioni somatiche sono state identificate nel 70-80% dei casi. E’ interessante notare il 20% dei pazienti con CO presenta la stessa mutazione a livello germinale.

Gli obiettivi di questo progetto di ricerca sono:1) studio molecolare dei meccanismi di proliferazione cellulare della paratiroide normale e neoplastica; 2) identificazione di marcatori molecolari per una diagnosi precoce di CP, con studi di gnomica, proteomica e immunoistochimica; 3) identificazione di fattori ambientali/genetici capaci di influenzare la penetranza di mutazioni germinali di HRPT2; 4) valutazione retrospettiva e prospettica del rischio di fratture vertebrali e di alterazioni metaboliche in pazienti con iperparatiroidismo primario (PHPT); 5) valutazione dell’effetto della paratiroidectomia sulla prevalenza di alterazioni ossee e metaboliche e sulla qualità di vita dei pazienti con PHPT; 6) studio del ruolo di varianti polimorfiche del CASR sull’espressione fenotipica di PHPT.

Gli obiettivi descritti saranno condotti come >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Claudio Marcocci Università degli Studi di PISA

Obiettivo del Programma di Ricerca

Lo scopo del progetto di ricerca è quello di chiarire i meccanismi cellulari coinvolti nella trasformazione neoplastica delle cellule paratiroidee e di identificare nuovi marcatori molecolari associati a questo processo. Sarà poi valutata l’utilità clinica di questi eventuali marcatori nella diagnosi differenziale tra tumori benigni e maligni, al fine di effettuare una diagnosi precoce di neoplasia paratiroidea soprattutto nei soggetti portatori della mutazione germinale del gene HRPT2. Inoltre, un ampio studio prospettico nei pazienti con iperparatiroidismo primario (PHPT) permetterà di valutare il rischio di fratture vertebrali, le alterazioni metaboliche e la qualità della vita in rapporto alla severità della malattia e delle varianti polimorfiche del recettore del calcio (CASR). Infine saranno valutati gli effetti della paratiroidectomia sui suddetti parametri clinici. Nei pazienti che non soddisfano i criteri chirurgici stabiliti dall’NIH nel 2002 sarà condotto uno studio randomizzato, confrontando l'impatto clinico della paratiroidectomia rispetto alla semplice osservazione dei pazienti.
Il progetto è costituito da diversi sottoprogetti che saranno effettuati in una singola Unità o in collaborazione tra le varie Unità.

Gli obiettivi del progetto sono di seguito descritti in modo più dettagliato:
a)Identificazione di marcatori molecolari per la diagnosi precoce di cancro delle paratiroidi (CP) avvalendosi di un approccio genomico >>>

Risultati parziali attesi

Gli studi che saranno effettuati per questo progetto di ricerca dovrebbero aumentare le nostre conoscenze sui meccanismi molecolari della tumorigenesi paratiroidea e fornire nuovi strumenti per una potenziale applicazione nella pratica clinica. I risultati attesi saranno elaborati, in accordo con i vari obiettivi del progetto, che risulta composto da una sezione basica e clinica.

SEZIONE BASICA

1.Identificazione di marcatori molecolari per una diagnosi precoce di neoplasia paratiroidea. La disponibilità di nuovi strumenti diagnostici, attraverso l’approccio genomico e proteomico, consentirà di poter classificare correttamente i tumori nei quali l’esame istologico non permette la distinzione tra lesioni benigne e maligne. Questo sarà di aiuto nell’impostazione del follow up del paziente ed, eventualmente, potrebbe consentire di introdurre precocemente appropriate procedure terapeutiche nei pazienti con tumori maligni. Il miglioramento nella cura del paziente con carcinoma paratiroideo dovrebbe aumentarne l’aspettativa di vita.

2.Identificazione di fattori ambientali/genetici capaci di influenzare la penetranza di mutazioni germinali di HRPT2. Questi studi dovrebbero chiarire perché alcuni portatori sviluppano la malattia precocemente, mentre altri non si ammalano per tutto il corso della loro vita. L’identificazione di fattori genetici responsabili della malattia potrebbe costituire, non solo un vantaggio immediato per il paziente >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

L'iperparatiroidismo primario (PHPT) è generalmente dovuto ad un adenoma ed raramente al carcinoma (1). E' familiare nel 5-10 % dei casi. PHPT è caratterizzato da una aumentata proliferazione delle cellule paratiroidee con conseguente aumento del paratormone (PTH) e della calcemia (1). La funzione e la proliferazione cellulare è sotto il controllo dei livelli di calcio ionizzato (Ca2+) attraverso il recettore del calcio (CASR) (2). IL CASR è espresso sulla superficie delle cellule paratiroidee, ma anche di altre cellule come quelle dei tubuli renali e gli osteoblasti. Il polimorfismo del gene del CASR è associato con una diversa sensibilità al Ca2+, ed è responsabile della diversa espressione clinica del PHPT e del rischio di sviluppare calcolosi renale ed osteoporosi. E’ stata descritta una variante polimorfica, CASR990, dove una valina è sostituita da una glicina, nella quale si ha ipercalciuria e calcolosi renale (3). Studi in vitro hanno dimostrato che il polimorfismo del CaR990 determina un fenotipo attivante, sebbene non sia chiaro come tale polimorfismo determini una maggiore sensibilità del CARS al Ca2+ (4). Questo polimorfismo potrebbe regolare l'internalizzazione e la desensibilizzazione del CASR.
L'espressione del CASR nelle cellule paratiroidee tumorali è variabilmente diminuita, spiegando così il ridotto effetto inibitorio degli elevati livelli di Ca2+ sul rilascio di PTH. E' stato dimostrato che la MAP chinasi, la via di segnale >>>