RICERCA ITALIANA     

Farmaco-resistenza di Mycobacterium tuberculosis: aspetti molecolari e farmaco-dinamici

Università degli Studi di Roma "Tor Vergata"

Abstract

La tubercolosi multiresistente ai farmaci (MDR-TB), causata da ceppi di Mycobacterium tuberculosis resistenti all'isoniazide ed alla rifampicina nonché eventualmente ad altri farmaci, è fra i più importanti esempi di pandemia dovuti alla resistenza agli antibiotici. Circa il 3% dei nuovi casi diagnosticati ogni anno di pazienti affetti dalla tubercolosi presentano la MDR-TB. Trattamenti clinici inadeguati o incompleti hanno comportato lo sviluppo non soltanto della MDR-TB, ma anche la forma nota come tubercolosi estremamente resistente ai farmaci (XDR-TB). La MDR-TB e la XDR-TB sono più frequenti nei pazienti che siano stati sottoposti a trattamenti anti-tubercolari che siano andati incontro a fallimento. Fallimento clinico dovuto a meccanismi genetici (resistenza genetica ai farmaci del Micobatterio), inefficacia del trattamento per dosaggi inadeguati assunti (farmacocinetica e farmacodinamica), scarsa risposta immunitaria per alta carica batterica e/o reinfezioni endogene per inefficienza di risposta immunitaria. Questi aspetti sono affrontati dal Progetto con 4 specifiche Unità Operative specializzate nell’Immunologia della Tubercolosi (U.O. 1), Biochimica del Farmaco (U.O. 2), Genetica del Micobatterio (U.O. 3), e Clinica della Tubercolosi (U.O. 4).
La risposta immune all’infezione tubercolare si basa comunemente sull’induzione di una espansione clonale dei linfociti T tale da permettere una risposta rapida e potente, capace quindi di limitare gli effetti >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Vittorio Colizzi Università degli Studi di ROMA "Tor Vergata"

Obiettivo del Programma di Ricerca

La TB MDR causata da MTB resistente a isoniazide e rifampicina, è tra gli elementi più preoccupanti della pandemia di antibiotico resistenza. A livello mondiale, circa il 3% di tutti i nuovi casi diagnosticati sono MDR-TB. Un rapporto del 2006 dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha documentato la presenza di “Extensively Drug resistant “ (XDR) TB in almeno 17 paesi. Dati provenienti dagli Stati Uniti, la Repubblica Coreana e la Lettonia mostrano che il 4, il 15 ed il 19%, rispettivamente, degli MDR MTB isolati sono XDR.
Tale rilevanza epidemiologica pone alla ricerca biomedica una serie di problemi da risolvere, di seguito elencati, la cui possibile soluzione costituirà l’asse portante del presente progetto.
1. Data l’importanza della risposta Immune Cellulo Mediata, ed in particolare della risposta innata, l’ipotesi è che si potrebbe aumentarne l’efficacia in presenza di MDR-TB. I macrofagi, in particolare, rivestono un ruolo centrale particolarmente durante le prime fasi dell'infezione, quando la loro attivazione porta alla produzione di ossido nitrico e mediatori dell'infiammazione, quali TNF-alfa e IL-1. Cruciale per l'attivazione macrofagica in corso di infezione da MTB è la concomitante produzione di IFN-gamma da parte di cellule quali CD4+, CD8+, NK e, cellule T con recettore per l’antigene di tipo gamma-delta . In particolare, il ruolo dei linfociti T gamma-delta nella risposta all'infezione da MTB è di notevole >>>

Risultati parziali attesi

Il progetto prevede di ottenere importanti risultati nei settori di base ed applicativi della Genetica, della Farmacologia e della Clinica della Tubercolosi farmaco-resistente. I risultati riguardano in particolare:
- la possibilità di potenziare la risposta immunitaria naturale anti-micobatterica dei linfociti T con recettore di tipo gamma delta con lo sviluppo di nuove classi di farmaci immunopotenzianti la risposta antimicobatterica;
- lo studio dei fenomeni di legame tra farmaci antimicobatterici e proteine plasmatiche ed in particolare lo sviluppo di una metodica rapida di determinazione del livello plasmatici dei farmaci antitubercolare;
- lo studio di sequenze micobatteriche miRNA-like che posano fungere da biomarcatore molecolari per la diagnosi rapida di TB, e la loor possibile associazione con TB MDR e XDR;
- lo studio e follow up clinico di una coorte italiana di pazienti con Tubercolosi MDR e XDR rappresenta l’unico modello per trasferire i dati epidemiologici, immunologici,k farmacologici e genetici in un contesto più ampio di Sanità Pubblica.

1. Sviluppo di farmaci immuno-potenzianti la risposta immunitaria antitubercolare da utilizzare in soggetti con tubercolosi farmaco-resistente o a rischio di divenire farmaco-resistente.
Nelle popolazioni immunocompromesse o in corso di infezioni antibiotico-resistenti, come ad esempio in corso di infezione tubercolare MDR o XDR, risulta difficile generare una risposta >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

La tubercolosi colpisce circa 15 milioni di individui e rappresenta una delle maggiori cause di mortalità. Si ritiene che ogni anno circa 9 milioni di nuovi pazienti presentino la forma conclamata della malattia. Circa il 3% dei nuovi pazienti è affetto dalle forme di tubercolosi multi-resistente ed estremamente resistente ai farmaci (rispettivamente MDR-TB e XDR-TB). La tubercolosi colpisce soprattutto le popolazioni dei Paesi in via di sviluppo e ciò rappresenta uno dei motivi per cui soltanto il 23% dei pazienti riceve un adeguato trattamento anti-tubercolare. Sebbene diversi protocolli terapeutici siano stati sviluppati, circa 1,7 milioni di persone muoiono ogni anno di tubercolosi. Recentemente, la comparsa di ceppi di Mycobacterium tuberculosis resistenti agli antibiotici e l’alta incidenza di nuove patologie da micobatteri nei soggetti immunodepressi ha fatto di tali patologie un obiettivo primario della ricerca bio-medica.
La risposta del sistema immunitario all'infezione da MTB è controversa ed attualmente oggetto di numerosi studi. Il sistema anticorpale sembra avere un ruolo marginale nella risposta al micobatterio tubercolare. Importante risulta essere la risposta immune cellulo-mediata. In particolare, il ruolo dei linfociti T gamma-delta nella risposta all'infezione da MTB è controverso, pur essendo dimostrata la loro attivazione e proliferazione in risposta all'infezione in vivo o alla stimolazione in vitro con componenti antigeniche >>>