RICERCA ITALIANA     

Malattie funzionali gastrointestinali post-infettive: aspetti biomolecolari, fisiopatologici, genetici e modelli sperimentali.

Università degli Studi di Napoli "Federico II"

Abstract

Nei Paesi occidentali, circa il 30-40% della popolazione è affetta da disordini funzionali dell’apparato digerente. Le anomalie funzionali del tratto gastrointestinale sono in gran parte riconducibili a disturbi della motilità e/o sensibilità e, sebbene nella maggior parte dei casi i sintomi sono lievi-moderati, in alcuni pazienti il danno funzionale a carico del tubo digerente è tale da limitare l’assunzione di nutrienti ed indurre una sintomatologia caratterizzata da gravi disturbi che ne compromettono notevolmente la qualità di vita. Tra queste patologie assumono particolare rilevanza la pseudo-ostruzione intestinale cronica idiopatica, per la prognosi severa, l'acalasia esofagea, per il forte impatto sulla qualità di vita, la dispepsia funzionale e la sindrome dell'intestino irritabile, per la marcata prevalenza e per l'elevato utilizzo di risorse economiche.
La fisiopatologia dei disordini funzionali gastrointestinali è sostanzialmente sconosciuta, tuttavia dati recenti indicano che vi sia un danno funzionale e/o strutturale del sistema nervoso enterico anche con il coinvolgimento della sua componente gliale e della muscolatura liscia digestiva. I meccanismi patogenetici responsabili di tali alterazioni non sono chiaramente definiti, ma un numero sempre maggiore di evidenze suggerisce che i disordini funzionali gastrointestinali possano essere la conseguenza di infezioni dell'apparato digerente. In tal senso, i diversi agenti eziologici >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Rosario Cuomo Università degli Studi di NAPOLI "Federico II"

Obiettivo del Programma di Ricerca

Obiettivo generale di questo progetto di ricerca è quello di studiare i meccanismi fisiopatologici responsabili della comparsa di disordini funzionali gastrointestinali secondari ad infezioni gastroenteriche.

Le singole unità si integreranno al fine di valutare i seguenti obiettivi specifici:
A) in un modello animale di infezione da virus Herpes Simplex (HSV) di tipo 1:
i) la riattivazione virale mediante fattori neurotossici, stressogeni o alte dosi di steroidi; ii) se tale riattivazione è associata ad un coinvolgimento del sistema nervoso enterico e ad una alterazione della motilità gastro-intestinale;
B) in un modello di colture primarie di cellule muscolari umane: i) l’effetto di prodotti batterici sulla contrattilità delle cellule muscolari; ii) i meccanismi di riconoscimento dei prodotti batterici attraverso l'analisi dei recettori cellulari [toll-like receptor (TLR)]; iii) gli effetti biochimici intracellulari dell’attivazione dei TLRs e le alterazioni della contrattilità cellulare;
C) nei pazienti con acalasia esofagea: i) le cellule immunitarie infiltranti lo sfintere esofageo inferiore; ii) gli epitopi virali riconosciuti dai linfociti; iii) la risposta immunitaria umorale contro antigeni di virus neurotropi;
D) nei pazienti con dispepsia post-infettiva: i) l'espressione dell'OssidoNitrico Sintasi inducibile (ONSi) e la produzione di Ossido Nitrico (ON) a livello mucosale e la loro correlazione con le >>>

Risultati parziali attesi

RISULTATI ATTESI

Con la presente ricerca, globalmente, ci aspettiamo di confermare una correlazione patogenetica tra la infiammazione determinata da infezioni gastroenteriche e lo sviluppo di disordini funzionali gastrointestinali.
Nei singoli progetti ci attendiamo specifici risultati.
Lo studio della dispepsia post-infettiva (Unità Cuomo) ha progettato di dimostrare che: i) vi è una potenziale anomala attivazione della Ossido Nitrico Sintetasi inducibile (ONSi), verosimilmente predeterminata geneticamente (polimorfismo genetico), ed una conseguente anomala sintesi di Ossido Nitrico (ON) a livello mucosale, sia in condizioni basali che dopo stimolo; ii) vi è un coinvolgimento della glia enterica nei meccanismi ON-dipendenti in risposta alle infezioni gastrointestinali; iii) vi è una correlazione tra i livelli di ON prodotti in condizione di stimolo, le alterazioni della motilità gastrointestinale ed i sintomi nella dispepsia post-infettiva.
Nello studio dell’Unità Zaninotto cercheremo di: i) dimostrare che le cellule immunitarie infiltranti l’esofago nei pazienti con acalasia rappresentano l’esito di un’infezione da Herpes Simplex Virus-1 (HSV-1); ii) determinare l’effetto di un’infezione da HSV-1 nel sistema nervoso enterico sulla motilità intestinale e studiare i meccanismi responsabili delle anomalie motorie; iii) studiare il polimorfismo del promotore del gene ONSi.
Lo studio della sindrome dell’intestino irritabile di tipo >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Circa il 30-40% della popolazione dei paesi industrializzati è affetta da anormalità funzionali del tratto gastrointestinale, che sono, in larga parte, riconducibili a disturbi della motilità digestiva (Thompson, 1999). Tra queste condizioni assumono particolare rilevanza la pseudo-ostruzione intestinale cronica idiopatica, per la prognosi severa, l’acalasia esofagea, per il forte impatto sulla qualità di vita e la dispepsia funzionale e la sindrome dell’intestino irritabile, per la marcata prevalenza nella popolazione mondiale con il conseguente elevato utilizzo di risorse economiche. Tali patologie sono il risultato di alterazioni isolate o combinate della muscolatura liscia intestinale, dell’innervazione estrinseca e del sistema nervoso enterico (SNE) (De Giorgio 2004). I meccanismi responsabili delle anomalie della motilità gastrointestinale sono largamente sconosciuti, ma recenti evidenze suggeriscono che i disordini funzionali gastrointestinali possano essere indotti da infezioni transitorie dell’apparato digerente (Spiller, 2007). Infatti, la comparsa e la persistenza di alterazioni della motilità e della attività elettrica gastrica sono state descritte dopo infezioni virali gastrointestinali (Bityutskiy, 1997), e, in un recente studio retrospettivo è stato dimostrato che nel 30% circa dei pazienti con dispepsia funzionale è possibile identificare un origine post-infettiva (Tack 2002). Analogamente, in seguito ad infezioni acute dell’apparato gastrointestinale, circa >>>