RICERCA ITALIANA     

Attivazione dei meccanismi neuropatogenetici della malattia di Alzheimer da parte degli anestetici e disfunzione cognitiva dopo intervento chirurgico nel paziente anziano . Caratterizzazione delle interazioni dei farmaci dell'anestesia con la beta-amiloide, identificazione degli anestetici a rischio, elaborazione di nuovi protocolli di anestesia, loro valutazione sull’outcome cognitivo post-operatorio immediato e a distanza, ed elaborazione di processi assistenziali per la riduzione del rischio.

Università degli Studi di Messina

Abstract

Un crescente numero di pazienti sottoposti ad interventi chirurgici è rappresentato da soggetti anziani. Ciò è dovuto sia alle modificazioni demografiche della popolazione sia ai progressi nell’assistenza anestesiologica.
I pazienti anziani presentano, dopo anestesia generale, deficit di breve e lungo termine delle funzioni cognitive, la cui durata varia da una settimana a tre mesi nel 20-30% dei casi.
La disfunzione cognitiva post-operatoria (POCD) rappresenta un importante problema sanitario per il suo impatto sui costi di ospedalizzazione e di assistenza domiciliare, per l’aumento della morbilità e per la qualità di vita del paziente.
Rimangono sconosciuti i meccanismi che stanno alla base della patogenesi di tali disfunzioni.
Una delle forme di demenza più frequente è la malattia di Alzheimer, caratterizzata dall’accumulo di sostanza beta-amiloide e della perdita di neuroni della trasmissione colinergica. Il quadro clinico è dato da una progressiva perdita della memoria che si manifesta precocemente, da un declino delle funzioni cognitive, e da disturbi del comportamento. I disturbi cognitivi (disorientamento, confusione e alterazione del ragionamento) e del comportamento (agitazione, ansietà, depressione e insonnia) interferiscono con la vita quotidiana del pazienti.
Alcuni farmaci anestetici agiscono sul processo metabolico della beta-amiloide sia direttamente, attraverso la sua sintesi ed oligomerizzazione, sia indirettamente tramite >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Vincenzo Fodale Università degli Studi di MESSINA

Obiettivo del Programma di Ricerca

Gli obiettivi finali che il Progetto si propone di raggiungere sono i seguenti:


1) Caratterizzare, attraverso l’uso di uno Spettroscopio RNM Multidimensionale, l’interazione molecolare delle concentrazioni cliniche degli anestetici e dei farmaci somministrati durante l’anestesia con il peptide beta-amiloide, valutandone la tendenza a determinare l’oligomerizzazione. Infatti, studi preliminari evidenziano che ad alte concentrazioni, alcuni anestetici agiscono sul metabolismo della beta-amiloide direttamente (produzione ed oligomerizzazione) e/o indirettamente (interazione del sistema colinergico con la beta-amiliode).

2) Classificare gli agenti anestetici e i farmaci comunemente somministrati durante l’anestesia, in quelli che determinano e quelli che non determinano l’oligomerizzazione. Una produzione incontrollata di beta-amiloide con la formazione di placche, è notoriamente implicata nella cascata della beta-amiloide che sta alla base dell’ipotesi patogenesi della Malattia di Alzheimer. Alla fine legata alla degenerazione neuronale. I farmaci studiati saranno classificati per realizzare differenti protocolli di anestesia, in basse alla loro potenziale proprietà, indagata in vitro, di agire sulla berta-amiloide e di interagire con il sistema colinergico centrale, il sistema neurotrasmettitoriale che ha un ruolo ben caratterizzato sulle funzioni cognitive, soprattutto è associato al declino correlato all’età, sia fisiologico che >>>

Risultati parziali attesi

Alla fine della prima fase del progetto di ricerca sarà già disponibile un database su quelle che sono le interazioni tra farmaci che quotidianamente l’anestesista somministra per praticare l’anestesia nei pazienti anziani, la beta-amiloide e il sistema colinergico centrale, responsabile delle funzioni cognitive. I dati saranno inoltre implementati nella loro completezza dalle informazioni relative alla traduzione del segnale all’interno del sistema colinergico. Il sistema dei dati avrà enorme importanza per la ricerca scientifica anche in altri settori delle neuroscienze, quali la modulazione dello stimolo dolorifico e la neuroprotezione, con possibili sorprendenti nuove ricadute.
Successivamente sarà ideato un protocollo di anestesia che sulla base delle indicazioni fornite dalle ricerche di base e ai risultati dello studio clinico, dovrebbe apportare un miglioramento dell’incidenza della disfunzione cognitiva postoperatoria nel soggetto anziano, ipotesi valutabile in studi clinici controllati.
Al termine dello studio, i dati relativi alle ricerche condotte dalle diverse unità, assommati ai dati clinici, metteranno l’anestesista in grado di avere da una parte una approfondita conoscenza nelle interazioni del farmaco che sta somministrando con l’amiloide beta e quindi con il sistema colinergico centrale, e dall’altro delle linee guida su quelle che potrebbero essere le più sicure tecniche e i migliori farmaci tra quelli a sua disposizione per l’anestesia. Il >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

La Malattia di Alzheimer: aspetti patogenetici
La malattia di Alzheimer (MA) è un disordine neurodegenerativo correlato all’età, caratterizzato da una progressiva perdita di memoria e deterioramento delle funzioni cognitive superiori. E’ una di quelle condizioni che richiama molto l’attenzione pubblica a causa del suo peso sociale, economico ed assistenziale, anche in considerazione dell’aumento dell’aspettative di vita (1). La patogenesi della MA è multifattoriale, comprendendo tra l’altro sia fattori genetici che ambientali che possono interagire su di una via metabolica comune.
Nel sistema nervoso centrale la beta-amiloide e la proteina tau sono considerati i markers della malattia (2). Il tessuto nervoso centrale dei pazienti affetti da Alzheimer, mostra l’accumulo di residui proteici anomali intraneuronali, le neurofibrille (che contengono la proteina tau iperfosforilata), e nello spazio intraneuronale le placche senili. La componente principale delle placche senili è una proteina filamentosa, la beta-amiloide, che deriva dal clivaggio enzimatico della proteina precursore della amiloide (beta-APP), e il cui effetto neurotossico è responsabile della neurodegenerazione. In condizioni normali, per azione delle alfa e delle gamma secretasi, si formano i frammenti brevi della beta amiloide, costituiti da 40 aminoacidi, mentre solo il 10% è composto da 42-43 aminoacidi. Dal clivaggio enzimatico dell’APP per opera delle beta secretasi ha origine un frammento >>>