RICERCA ITALIANA     

BETA AMILOIDE: IL PRINCIPALE RESPONSABILE DELLA NEURODEGENERAZIONE NELLA MALATTIA DI ALZHEIMER O UN NUOVO NEUROMODULATORE?

Università degli Studi di Pavia

Abstract

L’accumulo di placche senili formate da aggregati fibrillari di beta-amiloide (BA) è una caratteristica tipica della malattia di Alzheimer e si ritiene abbia un ruolo patogenetico fondamentale. Oltre al processing della Proteina Precursore di Amiloide (APP) come evento principale per l’AD, sono state identificati ulteriori meccanismi patogenetici, fra i quali il possibile danno derivante da una compromissione dei sistemi neurotramettitoriali. Le complicazioni neuropsichiatriche di alcuni individui con AD possono essere collegate alla perdita selettiva di differenti popolazioni neuronali o di neurotrasmettitori specifici. Neuroni colinergici possono essere affetti nell’AD, ma anche neuroni che utilizzano serotonina, dopamina e noradrenalina sembrerebbero coinvolti, non è chiaro se in seguito agli stessi eventi che portano alla degenerazione del sistema colinergico o in modo indipendente sia per meccanismo sia per scansione temporale. Sebbene il ruolo neurotossico di BA sia indiscusso, la caratterizzazione del metabolismo di APP come metabolismo normale ed ubiquitario (si veda anche il precedente piano di ricerca MIUR, Grant no. 2003057355 a SG), la conseguente definizione di BA come prodotto normale di tale metabolismo ha suggerito che AB possa avere altre azioni oltre a quella neurotossica, che giustifichino la sua continua produzione e secrezione durante il normale metabolismo cellulare. Di rilevante interesse, soprattutto per quanto riguarda direttamente la ricerca >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Stefano Govoni Università degli Studi di PAVIA

Obiettivo del Programma di Ricerca

Obbiettivi finali che il progetto si propone di raggiungere.
Gli obiettivi finali che il progetto si propone di raggiungere possono meglio essere apprezzati valutando l’intera articolazione degli obiettivi delle varie unità come presentato in dettaglio al punto 13 e 14. Per comodità una sinossi è riassunta in forma tabellare (Tabella 1)

TABELLA 1
SINOSSI DEGLI OBIETTIVI INTERMEDI E DI QUELLI FINALI DEL PROGETTO

Abbreviazioni BS: Brescia; CT: Catania; FI: Firenze; FG: Foggia; PV:Pavia;

Gli obiettivi finali sono raggruppabili in due categorie principali:
1) preclinici, costituiti dall’acquisizione di nuove conoscenze sui ruoli biologici di beta amiloide in modelli cellulari in vitro e in modelli animali (topi transgenici e ratti) e su nuovi geni e proteine coinvolti nel processing del precursore di beta amiloide.
2) clinici, consistenti nella individuazione di geni di rischio per la malattia di Alzheimer, eventualmente associati alle fase iniziali della malattia o a presentazioni atipiche della stessa, e nella individuazione di marcatori biologici della malattia. L’obiettivo clinico si fonda e si interseca con lo studio delle sue basi meccanicistiche costituenti l’obiettivo preclinico.

L’obiettivo finale degli studi preclinici è quello di studiare alcuni aspetti finora inesplorati di beta amiloide, costituiti dalle sue azioni a concentrazioni e dopo tempi di somministrazione tali da >>>

Risultati parziali attesi

I risultati attesi coincidono con il conseguimento degli scopi finali, come illustrato nel punto 11 e di seguito ulteriormente commentato in dettaglio. Dal momento che l’indagine e i risultati attesi dai campioni clinici e a livello del paziente sono strettamente basati sul razionale che scaturisce dai dati preclinici, i risultati attesi di seguito riportati saranno presentati raggruppando i dati preclinici e le indagini correlate eseguite sui campioni biologici provenienti dalla clinica.

Risultati attesi dagli studi preclinici e volti a definire gli effetti di una somministrazione acuta di beta-amiloide (BA) sulla neurotrasmissione in assenza di fenomeni neurodegenerativi.
I risulati attesi dagli studi preclinici consistono nel riconoscimento della proteina BA come neuromodulatore del rilascio neurotrasmettitoriale. In questo contesto, gli studi già condotti dalle Unità di Pavia e Foggia provano che, almeno in modelli animali, sia BA 1-40 sia BA 1-42 inibiscono la trasmissione dopaminergica in aree limbiche importanti per la regolazione delle funzioni esecutive. Gli effetti osservati si verificano a concentrazioni e per tempi di somministrazione di BA tali da escludere la simultanea incidenza di eventi neurodegenerativi ad indicare un’azione neuromodulatoria dell’attività sinaptica ad opera del peptide. Questi risultati rafforzano la necessità di indagare maggiormente la selettività di azione di BA in funzione dello stimolo e dell’area coinvolti.
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Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

PREMESSA: ASPETTI DELLA COMPLESSITA’ DELLA PRESENTAZIONE CLINICA DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER. La malattia di Alzheimer (AD) è una malattia neurodegenerativa progressiva e la causa più comune di demenza in età adulta. L’accumulo di placche senili formate da aggregati fibrillari del peptide beta-amiloide (BA) è una caratteristica tipica della malattia e si ritiene abbia un ruolo patogenetico fondamentale. Oltre al processing della Proteina Precursore di Amiloide (APP) come evento principale per l’AD, sono state identificate ulteriori meccanismi patogenetici, fra i quali il possibile danno derivante da una compromissione dei sistemi neurotramettitoriali. Le complicazioni neuropsichiatriche a carico di alcuni individui con AD possono essere collegate alla perdita selettiva di differenti popolazioni neuronali o di neurotrasmettitori specifici. Neuroni colinergici possono essere affetti nell’AD, ma anche neuroni che utilizzano serotonina, dopamina e noradrenalina sembrerebbero coinvolti, non è chiaro se in seguito agli stessi eventi che portano alla degenerazione del sistema colinergico o in modo indipendente sia per meccanismo sia per scansione temporale.

ASPETTI DELLA PATOGENESI DELL’AD RILEVANTI PER IL PROGETTO. L’ipotesi della cascata amiloidea sostiene che l’abnorme produzione e deposizione di beta-amiloide in sede extracellulare è responsabile di una serie concatenata di eventi che hanno come esito finale fenomeni neurotossici e conseguente morte neuronale. In >>>