RICERCA ITALIANA     

Immunoterapia con cellule staminali mesenchimali nel trapianto sperimentale di isole pancreatiche

Università di Pisa

Abstract

Il diabete mellito insulino-dipendente (IDDM) o di tipo 1 è una patologia autoimmune che provoca la degenerazione delle cellule β del pancreas endocrino, responsabili della produzione di insulina.
Ad oggi il trapianto di isole di Langerhans si prospetta come una promettente soluzione sebbene rimangano ancora numerosi fattori da considerare al fine di migliorare la funzionalità del trapianto quali: un numero inadeguato di isole trapiantate, la ridotta vitalità e funzionamento delle stesse, le infiammazioni non specifiche, l’iperglicemia, la distruzione mediata dal sistema immune. Inoltre, la ridotta efficacia degli attuali protocolli immunosoppressivi contro la risposta autoimmune agli auto-antigeni presenti sulle isole (come l’isoforma 65 kDa della decarbossilasi dell’acido glutammico, GAD 65) costituiscono un ulteriore ostacolo. A ciò si aggiunga che i farmaci utilizzati nella terapia clinica per la prevenzione del rigetto a lungo termine risultano essere diabetogeni.
Studi recenti riportano che le cellule staminali mesenchimali (MSC), capaci di differenziarsi in vari tipi cellulari, sono in grado di ridurre la proliferazione linfocitaria, mediante la produzione di citochine.
Un altro tipo di cellule staminali presenti nel midollo osseo sono i precursori delle cellule endoteliai (EPC). Le EPC hanno un' elevata capacità proliferativa e possono migrare in siti dove è presente un danno endoteliale, promuovendo la riparazione e la formazione di >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Franco Mosca Università degli Studi di PISA

Obiettivo del Programma di Ricerca

L'obiettivo di questo progetto è valutare, in un modello sperimentale animale, le proprietà immunosoppressive delle MSC (cellule staminali mesenchimali) nel trapianto di isole pancreatiche allogeniche. In particolare verranno studiate le proprietà immunomodulatorie delle MSC ed il loro effetto sul controllo glicemico e verrà confrontata l'azione delle MSC con la terapia immuosoppressiva convenzionale, studiando l'eventuale effetto sinergico dei due trattamenti. Qui di seguito saranno descritte le principali tematiche affrontate da questo progetto:

1) Verrà studiata la capacità delle MSC di sopprimere localmente la risposta immunitaria nel trapianto di isole allogeniche, con l’obiettivo di evitare una terapia immunosoppressiva sistemica a lungo termine.

2) Verrà studiata la capacità delle MSC di sopprimere la risposta autoimmune del diabete di tipo 1 che colpisce le isole pancreatiche trapiantate allogeniche e singeniche. Di particolare interesse sarà valutare, in un modello di diabete autoimmune, la presenza di anticorpi rivolti contro gli autoantigeni delle isole pancreatiche nel siero di ratti trapiantati con isole allogeniche in presenza o in assenza di MSC.

3) Verrà studiato il ruolo di fattori capaci di influenzare la funzionalità delle isole, quali la vascolarizzazione e l’iperglicemia. Quest’ultima, condizione tipicamente associata al trapianto di marginal-mass di isole pancreatiche, può essere responsabile >>>

Risultati parziali attesi

Attualmente il trapianto di isole pancreatiche si prospetta come una promettente soluzione, sebbene rimangano ancora numerosi fattori da considerare al fine di migliorare la funzionalità del trapianto.
Il lavoro programmato nella prima fase del progetto mira ad individuare una terapia efficace, basata su trattamenti farmacologici associati alla somministrazione delle MSC, in grado di migliorare la sopravvivenza e la funzionalità delle isole trapiantate.
Il nostro obiettivo sarà quello di raggiungere livelli stabili di normoglicemia in un numero significativo di animali trapiantati, per un lungo intervallo di tempo (fino a sei mesi).
Studiando la somministrazione degli immunosoppressori convenzionali, in combinazione con l' immunoterapia a base di MSC, ci aspettiamo di individuare eventuali effetti sinergici o addizionali dei suddetti trattamenti. Questi risultati ci permetteranno di ridurre la somministrazione di farmaci immunosoppressori e di conseguenza di limitare i loro effetti diabetogeni.
Le analisi del ruolo delle EPC nella generazione di nuovi vasi sarà determinante al fine di realizzare le modalità utili ad evitare i danni alle isole trapiantate. Infatti, la corretta funzionalità delle isole è strettamente associata alla presenza di ossigeno e nutrienti.
I risultati, ottenuti attraverso MRI, saranno utili per monitorare la localizzazione delle isole e delle MSC trapiantate.
La correlazione tra i parametri relativi alla >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Il diabete mellito è una malattia cronica caratterizzata da iperglicemia, determinata da una ridotta secrezione di insulina da parte del pancreas endocrino oppure dalla resistenza a questo ormone da parte dei tessuti periferici. Esistono due principali forme di diabete: tipo 1 (insulino-dipendente, IDDM) e tipo 2 (non insulino-dipendente NIDDM).
Il primo è una malattia autoimmune che colpisce una popolazione giovane ed è dovuta alla distruzione delle cellule β del pancreas ad opera del sistema immunitario.
La risposta autoimmune verso gli antigeni delle cellule β del pancreas è associata alla presenza nel sangue di autoantigeni quali: acido glutammico decarbossilasi (GAD), tiroxina fosfatasi IA2 e di proteine citoplasmatiche i quali determinano la presenza di autoanticorpi (anti-GAD, anti-IA2, anti-ICA) nel sangue[1,2].
Il diabete di tipo 2 invece colpisce i soggetti generalmente al di sopra dei 40 anni ed è provocato da una resistenza cellulare all’insulina, non legata a processi immuni [3,4].
La somministrazione giornaliera di insulina ha risolto alcune complicazioni del diabete quali la chetoacidosi e il coma diabetico; tuttavia una percentuale di pazienti incorre in complicanze quali: retinopatie, alterazioni vascolari e neurologiche [5]. Il trapianto di pancreas, in pazienti affetti da diabete di tipo 1, è attualmente l’unica strategia terapeutica che consente di ripristinare una condizione di normoglicemia in assenza di >>>