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PROGRAMMA DI RICERCA 2007

italiano - english
Unità di Ricerca
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Parole Chiave
PEPTIDI ANTIMICROBICI, IMMUNITÀ INNATA, ANTIBIOTICI, IMMUNOMODULATORI, SEPSI

Peptidi antimicrobici naturali come composti guida per lo sviluppo di nuovi agenti antinfettivi e per l'identificazione di bersagli batterici adatti alla progettazione di antibiotici innovativi

Università degli Studi di Trieste
Abstract

Gli antibiotici (AB) hanno drasticamente ridotto i decessi causati da malattie infettive. Il loro uso ha tuttavia portato alla selezione di ceppi batterici antibiotico-resistenti. Questo problema è sottolineato nel "1st European Communicable Disease Epidemiological Report" nei termini seguenti: "La minaccia più importante in Europa è data da microrganismi diventati resistenti agli AB ... ogni anno circa 3 milioni di persone nell'UE sono colpiti da un'infezione e di questi circa 50.000 muoiono". Gli elevati costi in vite umane ed economici richiedono lo sviluppo di nuovi farmaci che agiscano contro bersagli diversi da quelli degli AB in uso e che accoppiano all’attività antibiotica la capacità di stimolare il sistema immunitario e di neutralizzare le complicanze che spesso accompagnano le infezioni, quali lo shock settico da LPS.

Una ricca fonte di molecole con queste caratteristiche sono i peptidi antimicrobici (AMP) dell'immunità innata, sintetizzati nelle cellule dell'ospite e dotati sia di attività microbicida sia della capacità di stimolare il sistema immunitario e di neutralizzare gli effetti proinfiammatori di sostanze come il LPS. Oltre ad essere attivi contro ceppi multiresistenti agli AB, alcuni peptidi sono infatti chemiotattici per le cellule di difesa, stimolano la secrezione di citochine e chemochine, e favoriscono la riepitelializzazione e l'angiogenesi nei tessuti >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Renato Gennaro Università degli Studi di TRIESTE
Obiettivo del Programma di Ricerca
L'obiettivo generale del progetto è quello di valutare le potenzialità terapeutiche di peptidi antimicrobici (AMP) dell’immunità innata che sono dotati di attività antimicrobica diretta, ma anche, per alcuni di essi, di attività immunomodulatoria e antisettica. In altri termini, si propone di utilizzare queste molecole per lo sviluppo di nuovi farmaci antinfettivi allo scopo di superare il problema dell'antibiotico-resistenza, di stimolare le risposte del sistema immunitario e di disporre di composti guida per farmaci atti a contrastare lo shock settico. Il razionale consiste nel fatto che gli AMP sono antibiotici naturali selezionati nel corso dell'evoluzione per difendere gli organismi dalle infezioni, che agiscono con azione multimodale anche verso batteri multi-resistenti agli antibiotici, tutte caratteristiche favorevoli per un eventuale uso terapeutico.
In particolare, con questo progetto, si intende approfondire gli studi per valutare la possibilità che gli AMP possano divenire composti guida per lo sviluppo di farmaci con attività antibiotica, immunomodulatrice e/o anti-sepsi, ed allo stesso tempo essere utilizzati come “esche” per l’identificazione di nuovi bersagli molecolari mediatori della loro attività, che potrebbero poi permettere la progettazione de novo di molecole antibiotiche che agiscono su bersagli diversi da quelli degli antibiotici in uso.

In sintesi, gli obiettivi generali finali da perseguire nel corso del >>>

Risultati parziali attesi

Risultati attesi dalla ricerca, il loro interesse per l’avanzamento della conoscenza e le eventuali potenzialità applicative.

I principali risultati attesi, il loro possibile contributo alla conoscenza e le eventuali applicazioni sono di seguito analizzati per ciascuna Unità Operativa.

U.O. UNITS1
Risultati attesi - contributo alla conoscenza e applicabilità [in parentesi quadra]:

a) caratterizzazione di putativi bersagli batterici mediatori dell’attività antibatterica di AMP identificati sia mediante legame diretto ai peptidi immobilizzati su supporto solido sia mediante selezione di geni responsabili di un fenotipo alterato riguardo alla suscettibilità ai peptidi [contributo alla comprensione del meccanismo d’azione di AMP paradigmatici del loro gruppo di appartenenza, (avanzamento della conoscenza); questi bersagli potrebbero costituire il punto di partenza per il design di nuovi composti antibiotici aventi come meccanismo d’azione l’inibizione dell’attività del bersaglio batterico in base al quale sono stati progettati (potenzialità applicative)];

b) caratterizzazione del ruolo di interattori batterici di Bac7 già identificati quale, ad esempio, il chaperone molecolare DnaK [contributo per definire il ruolo di DnaK come bersaglio intracellulare che media l’attività antibatterica di Bac7 e, più in generale, dei peptidi proline-rich (avanzamento della >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

La diffusione delle infezioni dovute a microrganismi antibiotico-resistenti è riconosciuta come una delle emergenze rilevanti per la salute umana. Attualmente, in Europa, sono 7 le specie batteriche sotto sorveglianza per quanto concerne questo problema, tra queste P. aeruginosa, E. coli, S. aureus (ceppi meticillina-resistenti) e E. faecium (ceppi vancomicina-resistenti). Dati recenti mostrano un gradiente nella diffusione delle resistenze da basso nel Nord EU ad alto nel sud e sud-est EU, inclusa l’Italia [1]. Questa situazione, oltre ad un più razionale utilizzo degli antibiotici (AB) già approvati, richiede lo sviluppo di nuovi farmaci che operino con meccanismi d'azione diversi dagli AB in uso. Questi infatti agiscono su un limitato numero di bersagli molecolari coinvolti principalmente nella replicazione e/o trascrizione del DNA, nella sintesi proteica e/o della parete cellulare. Modificando tali bersagli, i batteri diventano meno suscettibili all'azione degli AB e da qui nasce l'esigenza di identificare nuovi farmaci che agiscano su bersagli alternativi.
Un altro rilevante problema sanitario che può derivare dalle infezioni batteriche è la sepsi che costituisce una delle maggiori cause di morbilità e mortalità nei pazienti ospedalizzati [2]. La causa principale della sepsi da batteri Gram-negativi è il lipopolisaccaride (LPS) che attiva cellule effettrici dell'ospite [3]. Le cellule attivate (monociti >>>