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PROGRAMMA DI RICERCA 2007

italiano - english
Unità di Ricerca
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Parole Chiave
INFIAMMAZIONE, PATOGENI, TOLLERANZA NEI TRAPIANTI, CELLULE T REGOLATORIE, AUTOIMMUNITA'

Modulazione della tolleranza nell'immunità, autoimmunità e nei trapianti.

Università degli Studi di Perugia
Abstract
I meccanismi coinvolti nel sistema di immunoregolazione coinvolgono un insieme di segnali e cellule che, agendo in maniera sincronizzata a differenti livelli, possono modulare ed anche abrogare la risposta immune verso antigeni self e non-self. La componente cellulare coinvolta nell’immunoregolazione comprende non soltanto cellule T regolatorie (Treg) che, interagendo con alcune sottopopolazioni di cellule dendritiche (DC) portano all’inibizione di cellule T effettrici, ma anche cellule natural killer (NK), cellule T gamma/delta, cellule T CD8+, cellule staminali mesenchimali ed altre sottopopolazioni di cellule dendritiche. Oltretutto, la funzione di ciascuna di tali cellule può essere ulteriormente modulata da parte di diverse molecole sia solubili sia associate alla membrana. Questo progetto è finalizzato allo sviluppo di modelli paralleli ma integrati, mediante l’utilizzo di differenti sistemi cellulari, coinvolti nell’immunoregolazione, con lo scopo di acquisire nuove conoscenze circa i meccanismi generali e specifici di ciascun modello e delle loro reciproche interazioni. Il vantaggio prevedibile di questo approccio è quello di permettere lo scambio delle conoscenze complementari e lo sviluppo di una proficua collaborazione.

Le prime tre Unità di Ricerca (RU) saranno principalmente coinvolte nello studio di modelli di immunoregolazione nel topo, mentre le restanti due si occuperanno anche di studi in vitro (o ex vivo) in modelli umani. RU1 analizzerà il >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Francesca Fallarino Università degli Studi di PERUGIA
Obiettivo del Programma di Ricerca
E’ ben noto il fatto che la tolleranza immunologica sia mediata da meccanismi centrali e periferici. Questi meccanismi, già da tempo ben caratterizzati, comprendono la delezione clonale e la non-responsività da parte di cellule T effettrici antigene-specifiche. Inoltre, molte evidenze indicanocome la soppressione operata da cellule T regolatorie (CD4+ CD25+ Treg, Tr1 e Th3) sia essenziale per l’induzione di tolleranza periferica nei confronti di antigeni self e non-self. In tale contesto, cellule dendritiche regolatorie giocano un ruolo cruciale per la loro plasticità e, in particolari condizioni, sono in grado di attivare ed indurre l’espansione di cellule T regolatorie. Recentemente sono stati descritti altri meccanismi soppressori sia della risposta immunitaria innata sia adattiva, che coinvolgono cellule non-T (cellule NK e cellule staminali mesenchimali). Pertanto il sistema immunoregolatorio comprende un’ampia serie di segnali e cellule che, agendo a differenti livelli e in maniera sincronizzata, possono modulare ed anche abrogare le risposte immuni verso antigeni self e non-self.

Il principale scopo di questo progetto è di sviluppare linee parallele di studio attraverso l’utilizzo di diversi sistemi cellulari noti per essere coinvolti nell’immunoregolazione, con l’intento di integrare i risultati ottenuti e sviluppare collaborazioni tra i diversi componenti delle unità di ricerca (RU). RU1, RU2 e RU3 saranno impegnate nello studio di modelli di >>>

Risultati parziali attesi
Risultati attesi dalla ricerca, il loro interesse per l’avanzamento della conoscenza e le eventuali potenzialità applicative.

I risultati attesi da ogni unità di ricerca, come illustrato nel progetto, possono essere considerati di grande interesse per il miglioramento dei protocolli clinici correnti, o per stabilirne di nuovi, mirati alla modulazione della tolleranza in diversi modelli sperimentali, come nelle patologie autoimmuni, nelle infezioni, nei trapianti e nei tumori.
In particolare, a questo scopo, ogni unità di ricerca raggiungerà i propri obiettivi utilizzando agenti immunomodulanti specifici ed innovativi, come ad esempio le chinurenine, ligandi di TLR, Ta1 e/o particolari tipi cellulari, come ad esempio DC, cellule NK e Treg.
Queste strategie verranno realizzate nell’ambito di specifici modelli sperimentali, dove la modulazione delle risposte tollerogeniche rappresenta l’evento che si desidera ottenere.
In generale, i principali risultati attesi da ciascuna UR serviranno a mettere in luce meccanismi nuovi o a chiarire maccanismi già noti nell’ambito della modulazione della tolleranza immunologica.

PRINCIPALI RISULTATI ATTESI:

UR1

- Identificare le proprietà immunoregolatorie di L-chinurenina, catabolita endogeno del triptofano, per il trattamento del diabete autoimmune nel topo NOD
- Identificare le proprietà immunoregolatorie del tranilast (3,4 DAA), molecola sintetica >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
La regolazione delle risposte immunitarie verso antigeni self e non self è un processo complesso, che richiede lo sviluppo di un equilibrio tra immunità e tolleranza. Negli ultimi anni sono stati descritti differenti sistemi cellulari deputati alla regolazione delle risposte immunitarie: cellule T regolatorie (Treg) naturali o ‘adattive’, cellule dendritiche (DC) regolatorie, e alcune sottopopolazioni di cellule natural killer (NK) che esprimono specifici recettori KIR. Sebbene sia possibile una cooperazione sinergica tra queste cellule, il fine meccanismo d’interazione che porta ad un effetto soppressivo è ad oggi scarsamente noto. Di seguito, saranno descritte brevemente le principali caratteristiche di tali sistemi cellulari, come introduzione al progetto di ricerca.

Differenti tipi di Treg sono stati descritti sia nel topo che nell’uomo (1). La somministrazione orale di antigeni o la stimolazione in vitro di cellule T CD4+CD25- in presenza di TGF-b1 esogeno favorisce lo sviluppo di un subset di cellule T CD4+ capace di secernere TGF-b (cellule Th3). Quest’ultime possono inibire l’insorgenza di alcune patologie autoimmunitarie, come l’encefalomielite sperimentale autoimmune, il diabete mellito insulino-dipendente, e la colite (2). Stimolazioni ripetute di linfociti T naive con DC immature allogeniche induce lo sviluppo di cellule T CD4+ scarsamente proliferanti che producono principalmente IL-10 ed esprimono un fenotipo soppressivo. E’ interessante notare >>>