RICERCA ITALIANA     

INTERAZIONE TRA I SEGNALI NELLA PROLIFERAZIONE E NELLA SOPRAVVIVENZA DELLA CELLULA TIROIDEA, INDOTTE DAL TSH

Università degli Studi di Napoli "Federico II"

Abstract

Molte componenti molecolari delle vie di segnale sono comuni, ed ormoni e fattori di crescita condividono molte di queste vie. Pertanto, diversi fattori, attraverso vie di segnale distinte o comuni possono esercitare funzioni simili, opposte o complementari.
Proliferazione, sopravvivenza ed espressione genica sono sotto il controllo dell’ormone stimolante la tiroide (TSH), in cooperazione con insulina, fattore di crescita insulino-simile (IGF-1), steroidi ed altri fattori di crescita. Il recettore del TSH si accoppia con le proteine Gq e Gs ed attiva diverse vie di segnale che interagiscono tra loro:

------ Il segnale Gs/cAMP/proteina chinasi A attivata dal cAMP (PKA) stimola la differenziazione e la proliferazione attraverso il segnale Ras/PI3K. PKA è necessaria per l’attivazione di PI3K dipendente dal TSH e per il metabilismo ossidativo mitocondriale. Il TSH attiva PKA che a sua volta fosforila p85PI3K in Ser 83, aumentando il legame di PI3K a p21 Ras e consentendo la sua attivazione. Questa fosforiòazione è critica per la trasmissione dei segnali di crescita e sopravvivenza di TSH/PKA. PKA modula anche la trascrizione di specific geni tra i quali la sub unità H della ferritina con importanti effetti sul metabolismo mitocondriale. In risposta al TSH, PKA svolge anche un ruolo importante per il mitocondrio, dove viene localizzata dalla proteina di ancoraggio AKAP121, modulando inl metabolismo, la produzione di energia, la concentrazione intracellulare >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Mario Vitale Università degli Studi di NAPOLI "Federico II"

Obiettivo del Programma di Ricerca

La proliferazione cellulare, la sopravvivenza e l’espressione genica nella Tiroide sono controllate dell’ormone tireo-stimolante (TSH). La proteina chinasi attivata dal cAMP (PKA) è ritenuta il fattore più importante nel controllo della maggior parte delle funzioni del TSH. Suddetta chinasi agisce in combinazione con altri fattori modulati sia dal recettore del TSH che da altri recettori. Quindi, per comprendere gli effetti biologici del TSH è necessario studiare il suo segnale come parte di un complesso sistema di segnali intracellulari.
PKA: a) partecipa all’attivazione di PI3K da parte di Ras, un evento necessario per la sopravvivenza e la crescita cellulare indotta da TSH, b) stimola la localizzazione mitocondriale di PTPD1/Src mediata da AKAP121 che modula il metabolismo, la produzione di energia, la concentrazione di calcio intracellulare, sopravvivenza e crescita, c) stimola il legame tra NF-Y e p300, che modula positivamente la trascrizione di geni specifici tra cui la subunità H della ferritina con importanti conseguenze sul metabolismo mitocondriale e la sopravvivenza.
Il recettore del TSH (TSHR) fa parte della famiglia dei recettori accoppiati a proteine G, in particolare è accoppiato a Gs e Gq attivando distinte vie di segnale. Oltre ad attivare PKA, il TSH attiva PI3K e regola la concentrazione del calcio intracellulare. Per comprendere come il TSH controlla l’espressione genica, il metabolismo mitocondriale, la proliferazione e la sopravvivenza >>>

Risultati parziali attesi

Lo scopo di questo progetto di ricerca è la comprensione dei meccanismi molecolari attraverso cui il TSH controlla le funzioni biologiche fondamentali della cellula tiroidea. I risultati di questa ricerca non sono però ristretti al TSH e alla cellula tiroidea. La maggior parte degli ormoni e dei fattori di crescita attiva vie di segnali attraverso i recettori accoppiati a proteine G, come avviene per il TSHR.

Inoltre molte componenti molecolari delle diverse vie di segnale sono in comune, e gli ormoni e i fattori di crescita condividono molte vie di segnale. La nostra attenzione è stata rivolta a PKA in quanto tale proteina è un fattore fondamentale del segnale del TSH. Come conseguenza dell’ampia espressione dei recettori che attivano PKA e l’espressione ubiquitaria di PKA e degli altri componenti di queste vie di segnale (AKAP121, PTPD1, CaMKII, H ferritina) questo studio ha applicazione anche in cellule non tiroidee e in segnali attivati da recettori diversi dal TSH.

Un altro punto rilevante a cui questa ricerca si indirizza è lo studio della regolazione degli effetti biologici dell’insulina da parte di segnali generati da altri fattori. Molti degli effetti dell’Insulina sono mediati dall’attivazione di PI3K e del segnale Ras/Erk da parte di IRS. I componenti di questo progetto di ricerca hanno dimostrato che PKA modula l’attivazione di PI3K e che CaMKII regola l’attivazione di ERK. Quindi il TSH e altri fattori potrebbero avere un ruolo >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Nelle cellule eucariotiche, diversi fattori interni ed esterni concorrono alla modulazione dell’espressione genica e delle funzioni biologiche attraverso l’interazione di vie di segnale complesse.
Molte componenti molecolari delle vie di segnale sono comuni, ed ormoni e fattori di crescita condividono molte di queste vie. Pertanto, diversi fattori, attraverso vie di segnale distinte o comuni possono esercitare funzioni simili, opposte o complementari.
Proliferazione, sopravvivenza ed espressione genica sono sotto il controllo dellormone stimolante la tiroide (TSH), in cooperazione con insulina, fattore di crescita insulino-simile (IGF-1), estrogeni ed altri fattori di crescita. Comprendere i ruoli individuali e sinergici delle vie di segnale del TSH è una questione di grande interesse non solo per la cellula tiroidea ma anche per tutti gli ormoni e i fattori di crescita che attivano recettori accoppiati a proteine G.
La proteina chinasi attivata dal c-AMP (PKA) e la fosfatidil-inositolo 3 chinasi (PI3K) sembrano essere i due fattori più importanti nella mediazione delle funzioni biologiche del TSH.

PI3K media la proliferazione e la sopravvivenza stimolate dal segnale TSH/cAMP/PKA
Le maggior parte degli effetti del TSH sono mediati da un aumento nei livelli intracellulari di cAMP (attraverso le proteine Gs), che attiva molteplici vie di segnale per regolare la funzione tiroidea (1-3).
Livelli aumentati di cAMP sono necessari >>>