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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2007

italiano - english
Unità di Ricerca
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Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
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    • MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
      • PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES (bringing into special physical form A61J [N: mechanical aspects]; chemical aspects of, or use of materials for deodorisation of air, for disinfection or sterilisation, or for bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; compounds per se C01, C07, C08, C12N; soap compositions C11D; micro-organisms per se C12N) [C0203]
Classificazione geografica
Parole Chiave
AMPA, 5-HT, BDNF, SINDROME DEL CROMOSOMA X FRAGILE, LESIONI SPINALI

Modulazione da parte di neurotrasmettitori della funzionalità di recettori AMPA: implicazioni sulla trasmissione sinaptica in condizioni fisiologiche e patologiche.

Università degli Studi di Catania
Abstract
Varie forme di plasticità sinaptica si basano sulla regolazione della trasmissione mediata da recettori AMPA. Il presente progetto di ricerca riunisce tre Unità con competenze diverse e utilizzanti tecniche complementari, (patch clamp, preparazione di colture neuronali, immunoistochimica, lesioni spinali, test della funzionalità motoria) per studiare gli effetti di neurotrasmettitori e neuromodulatori sulla trasmissione eccitatoria rapida mediata dai recettori AMPA. La serotonina (5-HT), un neurotrasmettitore che regola numerose funzioni fisiologiche fra cui il ciclo sonno/veglia, i ritmi circadiani e il tono dell’umore, modula il trafficking di recettori AMPA nell’ippocampo; tuttavia, un effetto della 5-HT sulla corrente AMPA non è stato ancora documentato. Per questo motivo, utilizzeremo la tecnica del patch clamp su neuroni piramidali CA1 per studiare l’azione della 5-HT sulla corrente AMPA, con particolare riguardo all’ampiezza, alle proprietà cinetiche e alla permeabilità al Ca2+ , parametri che dipendono dal numero dei recettori AMPA funzionali presenti sulla membrana e dalla loro composizione in subunità. In seguito, esamineremo le stesse questioni in due diverse situazioni patologiche, la sindrome del cromosoma X fragile (FRAX) e la lesione del midollo spinale, in cui la trasmissione mediata da glutammato è alterata. La sindrome FRAX, una forma ereditaria di ritardo mentale caratterizzata da epilessia, disordini comportamentali e autismo, è causata dalla mancanza >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Lucia Ciranna Università degli Studi di CATANIA
Obiettivo del Programma di Ricerca
Uno degli obiettivi del presente progetto di ricerca è lo studio dei meccanismi fisiologici alla base della trasmissione sinaptica mediata da recettori AMPA nell’ippocampo, un’area coinvolta nell’apprendimento e nella memoria; poichè entrambe queste funzioni dipendono dalla plasticità sinaptica, studieremo la trasmissione mediata da recettori AMPA. In particolare, studieremo i meccanismi di plasticità e la modulazione ad opera di neurotrasmettitori. Un altro obiettivo fondamentale di questa ricerca è studiare le alterazioni nella trasmissione mediata da recettori AMPA in due situazioni patologiche: la sindrome del cromosoma X fragile e le lesioni del midollo spinale. Questo studio si propone di esplorare meccanismi ancora sconosciuti di modulazione della trasmissione mediata da recettori AMPA, che potrebbero suggerire nuove strategie terapeutiche. In particolare, verranno esaminati i seguenti aspetti:
1) Regolazione della trasmissione mediata da recettori AMPA da parte di neurotrasmettitori e neuromodulatori (5-HT tramite recettori 5-HT1A; glutammato tramite mGluRs; BDNF). Esamineremo il livello di espressione e di inserimento/rimozione dalla membrana di recettori AMPA, la loro composizione in subunità, il loro stato di fosforilazione, le loro proprietà elettrofisiologiche (cinetiche di attivazione e di inattivazione) e come esse vengano modificate da neuromodulatori.
2) Morfogenesi delle spine dendritiche e sinaptogenesi; questi processi sono in fatti >>>

Risultati parziali attesi
I risultati previsti dal nostro progetto di ricerca contribuiranno all’avanzamento delle conoscenze riguardanti diversi aspetti della modulazione dei recettori AMPA. In primo luogo delucideremo gli effetti dell’attivazione dei recettori 5HT1A per la serotonina sulla trasmissione sinaptica attivata dai recettori AMPA; questa informazione potrebbe suggerire nuovi strumenti per migliorare le funzioni cognitive, che potrebbero essere utili non solo in condizioni fisiologiche ma anche in quelle patologie nelle quali è coinvolta una alterazione delle funzioni mediate dalle strutture ippocampali e in generale delle funzioni cognitive. Un malfunzionamento del controllo mediato dalla serotonina sulla trasmissione glutammatergica è stato di fatti evidenziato in patologie psichiatriche quali depressione e schizophrenia, autismo e malattia di Alzheimer (Ciranna, 2006; Pralong et al., 2002; Trudeau, 2004; Whitaker-Azmitia, 2005).
Inoltre, il nostro lavoro contribuirà ad una migliore comprensione dei meccanismi che sottendono le alterazioni della plasticità sinaptica e conseguentemente le disfunzioni cognitive nella syndrome del cromosoma X fragile e sarà pertanto utile per chiarire i meccanismi fisiopatologici di questo importante disturbo del neurosviluppo. Un obiettivo importante è definire le modificazioni sinaptiche presenti nella sindrome FRAX e tentare di correggerle mediate trattamenti farmacologici. Per esempio, i nostri risultati potrebbero suggerire nuove cascate >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
I recettori AMPA per il glutammato mediano la trasmissione eccitatoria rapida nel sistema nervoso centrale (SNC). Variazioni nell’efficacia delle risposte mediate da recettori AMPA inducono forme di plasticità sinaptica a breve e a a lungo termine (Collingridge et al., 2004; Malinow and Malenka, 2002; Sprengel, 2006). Dall’attività dei recettori AMPA dipendono anche la morfologia e la sopravvivenza neuronale: un’attivazione continua di essi è necessaria per mantenere la struttura e la funzione delle spine dendritiche di neuroni piramidali CA1 (Mateos et al., 2007); tuttavia, un’attivazione eccessiva induce citotossicità e morte neuronale (Garthwaite and Garthwaite, 1991). Un’adeguata regolazione del funzionamento del recettore AMPA è quindi di fondamentale importanza. La modulazione della trasmissione mediata da AMPA può esplicarsi attraverso vari meccanismi come variazioni della fosforilazione e dell’espressione o il trafficking di recettori, che consiste nel rapido inserimento o rimozione di recettori dalla membrana (Collingridge et al., 2004; Malenka, 2003). Alcuni recettori vengono internalizzati, altri spostati a siti extrasinaptici dove possono essere attivati solo da concentrazioni più elevate di glutammato (provenienti da aumentato rilascio o da inibizione del re-uptake). Il trafficking di recettori AMPA è spesso subunità-specifico (Plant et al., 2006). Quest’ultimo è un aspetto importante, poichè i recettori AMPA privi della subunità GluR2 diventano permeabili al >>>