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PROGRAMMA DI RICERCA 2007

italiano - english
Unità di Ricerca
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Parole Chiave
CICLOSPORINA A, IDROCORTISONE, PEROSSIDAZIONE LIPIDICA

Attività dell'idrocortisone sugli effetti nefrotossici indotti dalla CiclosporinaA.

Università degli Studi di Napoli "Federico II"
Abstract
La Ciclosporina-A (Cs-A) è un farmaco immunosoppressivo utilizzato, in campo umano, per prevenire il
rigetto di organi trapiantati nonché per il trattamento di malattie autoimmuni. In campo veterinario, la Cs-A
trova impiego nel trattamento della cheratocongiuntivite secca e nella glomerulo-nefrite dei cani. Il
trattamento con la Cs-A, tuttavia, ha mostrato dei limiti notevoli per gli effetti collaterali che induce, come
ipertensione e nefrotossicità. La nefrotossicità indotta dalla CsA è caratterizzata sia da una disfunzione
renale, che si evidenzia con un aumento della creatinina sierica ed una diminuzione della clearance della
creatinina e sia da un danno morfologico che si evidenzia con fibrosi interstiziale ed arteriopatia. I
meccanismi responsabili di tali effetti non sono ancora ben noti, comunque, vari autori hanno dimostrato che
gli effetti cardiavoscolari e renali sarebbero correlati a diversi meccanismi quali: attivazione del sistema
Renina-Angiotensina, aumento della sintesi delle endoteline, aumento del tono del simpatico, riduzione
della produzione di prostaciclina (PGI2). Sebbene sono stati individuati diversi possibili meccanismi d'azione
responsabili della nefrotossicità indotta dalla ciclosporina, è stato inoltre proposto che la tossicità relativa alla
ciclosporina possa essere in parte dovuta anche ad una eccessiva produzione di specie reattive
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Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Salvatore Florio Università degli Studi di NAPOLI "Federico II"
Obiettivo del Programma di Ricerca
In questa ricerca, per lo studio degli effetti nefrotossici indotti dalla Ciclosporina-A (CsA), utilizzando un modello murino, si intende valutare gli effetti della stessa, da sola o associata ad idrocortisone, sulla pressione sanguigna, sui valori di creatinina, urea sierica, sugli enzimi antiossidanti quali superossidodismutasi (SOD), catalasi (CAT), glutatione perossidasi (GSH) e valutare, inoltre, l’attività dei farmaci sulla perossidazione lipidica e sulle alterazioni morfologiche del tessuto renale di ratti trattati. I risultati che si otterranno sul modello murino potrebbero rappresentare un’ottima base scientifica per la validazione di protocolli sperimentali in medicina umana.

Risultati parziali attesi
Nel corso della ricerca si prevede di poter documentare (come già dimostrato a livello cardiaco) l’attività protettiva dell'idrocortisone e di molecole analoghe sulla nefrotossicità indotta dalla ciclosporina A al fine di poter arrivare all'ottimizzazione di protocolli chemioterapici che prevedano l'utilizzo delle predette molecole.

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
La Ciclosporina-A (Cs-A) è un farmaco immunosoppressivo molto utilizzato in medicina umana per prevenire il rigetto degli organi trapiantati e per il trattamento di malattie autoimmuni.(1) In campo veterinario la Cs-A trova impiego nella specie canina nel trattamento delle patologie oculari come la cheratocongiuntivite secca (2) e nella glomerulonefrite (3). Il trattamento con la Cs-A, tuttavia, ha mostrato dei limiti notevoli per gli effetti tossici, ipertensione e nefrotossicità, che induce (4,5). Gli effetti nefrotossici indotti dalla CsA possono essere suddivisi in due categorie: anomalie funzionali ed istologiche. La disfunzione renale è dovuta alla riduzione della filtrazione glomerulare e del flusso ematico che si pensa essere secondaria ad una vasocostrizione delle arteriole afferenti glomerulari che causano a loro volta una diminuzione della pressione glomerulare (6). La disfunzione renale, a sua volta, causa un aumento della concentrazione di creatinina del siero ed una diminuzione della clearance della creatinina. Questi cambiamenti funzionali sono dose-tempo dipendenti(4). I danni istologici renali indotti dalla Cs-A sono caratterizzati pricipalmente da una fibrosi interstiziale a livello tubulare e da una arteriopatia a carico delle arteriole afferenti (7) che si esprime con una riduzione del lume dell’arteria ed un ispessimento della parete. Questi cambiamenti anatomici si evidenziano con edema subendoteliale e rigonfiamento delle cellule endoteliali che >>>