RICERCA ITALIANA     

EFFETTI DELL'UREMIA SULL'ATTIVITÀ CARDIACA (EUreCA): ANALISI IN VIVO, IN VITRO E IN SILICO

Università degli Studi di Bologna

Abstract

I pazienti con insufficienza renale sviluppano molto frequentemente complicazioni cardiache. Diversi studi hanno messo in luce come la principale causa di morte nei pazienti uremici, responsabile di oltre il 40% della mortalità totale, sia di tipo cardiovascolare. Il paziente con cardiomiopatia uremica sviluppa generalmente ipertrofia del ventricolo sinistro, disfunzione diastolica e sistolica e disturbi dell’attività elettrica quali dispersione della ripolarizzazione ed aritmie. Sebbene un elevato numero di fattori sia stato implicato nella patogenesi della cardiomiopatia uremica, la comprensione del processo è ancora incompleta. Inoltre, nonostante i notevoli sviluppi tecnologici che hanno permesso di migliorare sempre di più la tolleranza del paziente al trattamento dialitico, quelle cardiovascolari rimangono anche le più temibili complicanze intradialitiche. Per questi motivi hanno assunto grande interesse in campo scientifico da un lato l’indagine sui meccanismi cellulari che a livello cardiaco sono alla base delle alterazioni elettrocardiografiche ed emodinamiche e dall’altra la sperimentazione di tecniche dialitiche innovative orientate a limitare gli effetti proaritmici e/o ipotensivi della dialisi.

L’obiettivo del presente progetto di ricerca è la caratterizzazione di un modello sperimentale di cuore e cardiomiocita uremico e lo sviluppo di un modello teorico computazionale di cardiomiocita ventricolare uremico, allo scopo di aggiungere conoscenza >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Stefano Severi Università degli Studi di BOLOGNA

Obiettivo del Programma di Ricerca

I pazienti con insufficienza renale sviluppano molto frequentemente complicazioni cardiache. Più del 50% dei pazienti uremici muore prematuramente per cause cardiovascolari [Raine et al. 1992, Bleyer et al. 2006]. La forma più comune di disturbo cardiaco associato all’insufficienza renale è una cardiomiopatia caratterizzata da ipertrofia del ventricolo sinistro e disfunzione diastolica [Clyne et al. 1986, Lai et al 1985]. Sebbene un elevato numero di fattori sia stato implicato nella patogenesi della cardiomiopatia uremica, la comprensione del processo è ancora incompleta. In aggiunta, pazienti con insufficienza renale cronica presentano un’aumentata occorrenza di eventi aritmici. Poco conosciute risultano anche le origini di queste alterazioni nell’attività elettrica del miocardio.
L’obiettivo del presente progetto di ricerca è la caratterizzazione di un modello sperimentale di cuore e cardiomiocita uremico e lo sviluppo di un modello teorico computazionale di cardiomiocita ventricolare uremico, allo scopo di aggiungere conoscenza circa i meccanismi responsabili della cardiomiopatia uremica e della tendenza proaritmica ad essa associata.
Tale obiettivo generale può essere articolato in diversi obiettivi specifici legati all’analisi in vivo, in vitro ed in silico degli effetti dell’uremia sull’attività cardiaca:

- In vivo: realizzazione di un modello animale di uremia indotta chirurgicamente

- In vitro: valutazione del >>>

Risultati parziali attesi

I risultati che si intendono ottenere da questo progetto sono sostanzialmente:
- la disponibilità di un modello di uremia indotta chirurgicamente su coniglio
- la descrizione degli effetti dell’uremia su un cospicuo numero di meccanismi subcellulari a livello cardiaco
- la disponibilità di un simulatore numerico di potenziale d’azione ventricolare di coniglio in condizioni fisiologiche e di uremia
- più in generale un avanzamento della conoscenza circa i meccanismi responsabili della cardiomiopatia uremica e della tendenza proaritmica ad essa associata.

L’originalità e le nuove conoscenze apportate dal progetto possono essere valutate su diversi fronti. Sia dal punto di vista metodologico sia clinico, il progetto introduce innovazione che sul fronte clinico si apre a nuove conoscenze che impattano la fisiologia, la diagnostica e la terapia della patologia in esame. In particolare, relativamente ai diversi aspetti evidenziati si sottolinea che:
- il modello animale proposto non è mai stato utilizzato per studiare sperimentalmente l’uremia e unisce diversi vantaggi anche nella prospettiva di potenziali applicazioni successive al presente progetto. L’animale è di piccola taglia e di facile gestione. La funzionalità cardiaca a livello cellulare è già stata ampiamente caratterizzata nel coniglio ed utilizzata sia per lo sviluppo di modelli matematici che per inferenze su meccanismi fisiopatologici nell’uomo. Le caratteristiche del >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

I pazienti con insufficienza renale sviluppano molto frequentemente complicazioni cardiache. Più del 40% dei pazienti uremici muore per cause cardiovascolari [Raine et al. 1992, Bleyer et al. 2006]. La forma più comune di disturbo cardiaco associato all’insufficienza renale è una cardiomiopatia caratterizzata da ipertrofia del ventricolo sinistro e disfunzione diastolica [Clyne et al. 1986, Lai et al 1985].
Sebbene un elevato numero di fattori sia stato implicato nella patogenesi della cardiomiopatia uremica [Kennedy et al. 2006, Elkareh J et al 2007, McMahon A.C. et al. 2006 ], la comprensione del processo è ancora incompleta. Il presente progetto si propone di aumentare la conoscenza circa i meccanismi coinvolti nel processo e la progressione dello stato patologico. In aggiunta, pazienti con insufficienza renale cronica presentano un’aumentata occorrenza di eventi aritmici [Stewart GA et al. 2005]. E’ stata anche descritta una aumentata dispersione nella durata dell’intervallo QT [Covic et al. 2002]. Poco conosciute risultano anche le origini di queste alterazioni nella ripolarizzazione ventricolare.
Quelle cardiovascolari rimangono anche le più temibili complicanze intradialitiche. In quest’ambito, le più frequenti complicanze sono rappresentate dalle aritmie e dall’ipotensione. La eziopatogenesi dell’ipotensione intradialitica è multifattoriale, in quanto è la risultante di cause correlate sia alla dialisi sia alla risposta individuale del paziente. Tra le >>>