RICERCA ITALIANA     

Ruolo degli endocannabinoidi nel differenziamento megacariocitico e nella funzionalità piastrinica

Abstract

Gli endocannabinoidi sono una nuova classe di mediatori lipidici endogeni che mimano alcuni degli effetti psicotropici, ipnotici ed analgesici dei cannabinoidi, i costituenti naturali della Cannabis sativa. I cannabinoidi endogeni comprendono ammidi, esteri ed eteri di acidi grassi poliinsaturi a lunga catena derivanti dall'acido arachidonico. I maggiori esponenti di questa classe di molecole sono l'anandamide ed il 2-arachidonoilglicerolo (2-AG). La loro azione si esplica mediante il legame a specifici recettori associati a proteine G eterotrimeriche, di cui si conoscono due isoforme: il recettore CB1, quasi esclusivamente localizzato nel sistema nervoso, ed il recettore CB2, localizzato prevalentemente nei tessuti periferici. Oltre ai recettori cannabici, l'anandamide può anche legare il recettore vanillode di tipo 1 (TRPV1) e può essere così considerata un vero e proprio "endovanilloide". Data l'ampia distribuzione dei recettori CB, gli endocannabinoidi svolgono numerose funzioni in un organismo. Nel sistema nervoso centrale influenzano molti processi quali la comunicazione cellulare, il controllo del movimento e della percezione, le funzioni cognitive, i processi di apprendimento, e gli stati emotivi. Nei tessuti periferici gli endocannabinoidi agiscono invece controllando la secrezione di citochine e fattori di crescita in diversi tipi cellulari, quali leucociti e cellule spleniche. Altri effetti dimostrati sono la migrazione delle cellule >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Alessandra Bertoni Università degli Studi del PIEMONTE ORIENTALE "Amedeo Avogadro"-Vercelli

Obiettivo del Programma di Ricerca

Gli endocannabinoidi, oltre al ruolo che svolgono nel sistema nervoso centrale, esercitano anche un'azione a livello periferico, specialmente nel sistema vascolare. Sono secreti da cellule endoteliali, piastrine, linfociti e macrofagi, agiscono sia come vasodilatatori che modulatori dell'attività di cellule emopoietiche, controllano la secrezione di citochine e fattori di crescita in diversi tipi cellulari (quali leucociti e cellule spleniche), inducono la migrazione delle cellule natural killer, regolano le funzioni macrofagiche e l'attivazione piastrinica. Inoltre recenti evidenze sperimentali hanno dimostrato un nuovo ruolo fisiologico per gli endocannabinoidi quali molecole coinvolte nel controllo della proliferazione e del differenziamento cellulare in cellule staminali ematopoietiche. Pertanto, l'azione degli endocannabinoidi a livello vascolare desta sempre più interesse.

Con un precedente progetto di ricerca, cui hanno preso parte alcuni partecipanti a questo progetto, si sono delineati i meccanismi molecolari con cui gli endocannabinoidi inducono aggregazione piastrinica e si è dimostrato che il 2-AG, ma non l'AEA, stimola il differenziamento verso la linea megacariocitica di cellule HEL, una linea cellulare pluripotente eritroleucemica umana.


Questa ricerca si pone due obiettivi principali

(1) Indagare il ruolo degli endocannabinoidi nella maturazione dei megacariociti e nella formazione >>>

Risultati parziali attesi

Risultati attesi dalla FASE 1

(*) caratterizzazione del pattern di espressione e localizzazione dei recettori CB1, CB2 e TRPV1 in cellule staminali ematopoietiche umane e murine e durante i processi di differenziamento megacariocitario e piastrinogenesi
(*) definizione del corredo metabolico per gli endocannabinoidi in cellule staminali ematopoietiche e sua modulazione durante il differenziamento
(*) caratterizzazione delle vie di segnalazione attivate a valle dei recettori CB1, CB2 e TRPV1.


Risultati attesi dalla FASE 2

(*) definizione del ruolo degli endocannabinoidi nei meccanismi di morte cellulare programmata in piastrine mature
(*) caratterizzazione e quantificazione dei ROS prodotti in risposta a stimolazione con endocannabinoidi in piastrine
(*) definizione delle vie metaboliche piastriniche coinvolte nella produzione dei ROS

Risultati attesi dalla FASE 3

(*) caratterizzazione del ruolo degli endocannabinoidi nei processi di megacariopoiesi e di piastrinogenesi
(*) caratterizzazione della relazione tra morte cellulare e differenziamento con particolare riguardo al ruolo svolto in tale fenomeno dagli endocannabinoidi.


Risultati attesi dalla FASE 4

(*) definizione della relazione esistente tra endocannabinoidi e stato redox in piastrine, ed in particolare caratterizzazione di come lo stato redox cellulare modifichi >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Gli endocannabinoidi sono una nuova classe di mediatori lipidici endogeni che mimano alcuni degli effetti psicotropici, ipnotici ed analgesici dei cannabinoidi, i costituenti naturali della Cannabis sativa. I cannabinoidi endogeni comprendono ammidi, esteri ed eteri di acidi grassi poliinsaturi a lunga catena derivanti dall'acido arachidonico. I maggiori esponenti di questa classe di molecole sono l'anandamide ed il 2-arachidonoilglicerolo (2-AG). La loro azione si esplica mediante il legame a specifici recettori associati a proteine G eterotrimeriche, di cui si conoscono due isoforme: il recettore CB1, quasi esclusivamente localizzato nel sistema nervoso, ed il recettore CB2, localizzato prevalentemente nei tessuti periferici. Oltre ai recettori cannabici, l'anandamide può anche legare il recettore vanillode di tipo 1 [TRPV1] e può essere così considerata un vero e proprio "endovanilloide".
Data l'ampia distribuzione dei recettori cannabici, gli endocannabinoidi promuovono numerose funzioni biologiche. Nel sistema nervoso centrale influenzano molti processi quali la comunicazione cellulare, il controllo del movimento e della percezione, le funzioni cognitive, i processi di apprendimento, e gli stati emotivi. Nei tessuti periferici gli endocannabinoidi agiscono invece controllando la secrezione di citochine e fattori di crescita in diversi tipi cellulari, quali leucociti e cellule spleniche. Nel sistema cardiovascolare vengono secreti da >>>