RICERCA ITALIANA     

ANTAGONISTI DEI RECETTORI DI BV8/PROCHINETICINE: MODELLI PER NUOVI FARMACI ANALGESICI, ANTIINFIAMMATORI ED IMMUNOMODULATORI

Università degli Studi di Roma "La Sapienza"

Abstract

Sarà sintetizzata una nuova famiglia di antagonisti non-peptidici dei recettori delle prochineticine (PKR) per approfondire le nostre conoscenze sul ruolo funzionale delle prochineticine (PK) e dei loro recettori nella percezione del dolore, nell’infiammazione e nell’immunità e per realizzare modelli molecolari di nuovi farmaci utili nella terapia di malattie croniche infiammatorie e autoimmuni. Le molecole sintetizzate saranno derivati triazinici e piridimidinici con alta affinità, selettività ed attività antagonista per PKR. Insieme all’antagonista peptidico [Ala24]Bv8 saranno impiegate nel progetto per: (1) valutare il ruolo funzionale delle prochineticine endogene nella nocicezione acuta ed in modelli animali di dolore cronico; (2) definire il ruolo delle prochineticine endogene nella modulazione centrale discendente del dolore; (3) delucidare il ruolo funzionale di PKR espressi dalle cellule immunitarie; (4) studiarne l’attività antiiperalgesica e antiinfiammatoria in topi e ratti con lesioni infiammatorie e neuropatiche; (5) studiarne l’attività immunomodulatoria in risposte immunitarie invitro e in modelli animali di malattie autoimmuni.
In accordo con i punti 1 e 4, il ruolo del sistema PK/PKR nella nocicezione sarà valutato, in assenza dell’attività modulatoria dei sistemi endogeni oppioide e prostanoide, in animali sani e in modelli animali di dolore in cui il sistema oppioide è stato inibito dalla somministrazione cronica di naloxone e la biosintesi delle >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Lucia Negri Università degli Studi di ROMA "La Sapienza"

Obiettivo del Programma di Ricerca

Il sistema endogeno delle prochineticine (PK) e loro recettori (PK-R1 e PK-R2), è coinvolto nella percezione del dolore, e nelle reazioni infiammatorie e immunitarie. E’ un sistema fisiologico recentemente identificato, che apre la strada a strategie innovative per lo sviluppo di farmaci analgesici, antiinfiammatori ed immunomodulatori.
Questo proggetto di ricerca si propone di investigare le propietà antinocicettive, antiinfiammatorie ed immunomodulatorie di antagonisti dei recettori delle prochineticine . Gli obbiettivi finali di questo proggetto sono:
1. Sintetizzare nuovi composti, a struttura triazinica e pirimidinica che, in studi preliminari, si sono dimostrati validi modelli per lo sviluppo di antagonisti non-peptidici dei PKR.
2. Valutare l’affinità e selettività recettoriale e le propietà PKR-antagoniste dei nuovi composti di sintesi, in paragone all’antagonista peptidico [Ala24]Bv8.
3. Localizzare, mediante “binding in situ” di PKR-antagonisti marcati, i recettori delle prochineticine nei DRG, nel sistema nervoso centrale, nel midollo osseo, negli organi linfoidi, nelle cellule ematiche e nelle cellule immuno-infiammatorie.
4. Utilizzare i PKR-antagonisti di sintesi per meglio delucidare il ruolo delle PKs endogene e dei loro recettori nella modulazione centrale e periferica della percezione del dolore, nelle risposte immunitarie, nella produzione di citochine da cellule gliali e da cellule immunitarie infiltranti e residenti. >>>

Risultati parziali attesi

I risultati di questo progetto allargheranno le nostre conoscenze sul ruolo funzionle delle prochineticine e dei loro recettori nella percezione del dolore, nell’infiammazione e nell’immunità e forniranno modelli molecolari di antagonisti dei recettori delle prochineticine per lo sviluppo di nuovi farmaci che, avendo come bersaglio il sistema a prochineticine, possono essere utili nella terapia di patologie caratterizzate da dolore e da componenti immunitarie come le malattie croniche infiammatorie e autoimmuni.
Il ruolo funzionale di PKR e di PK2 nella percezione del dolore è sostenuto da argomentazioni robuste, ma basate prevalentemente sulla osservazione che i topi mancanti di uno o dell’altro dei due recettori o della PK2 sono meno sensibili dei corrispettivi topi selvaggi a svariati stimoli algici. Pertanto la estrapolazione di questi risultati ad animali intatti va considerata criticamente.
Il cancellamento di un gene durante la vita embrionale può portare all’espressione compensatoria di altri geni sia durante la vita embrionale che postnatale. Ci sono molti esempi in cui deficienze funzionali osservate in topi KO per un recettore non si verificano nel topo intatto in seguito allo spegnimento dell’attività recettoriale con un antagonista. Non essendo disponibili topi mancanti di entrambi i recettori delle prochineticine è difficile valutare la partecipazione di questi recettori in svariate risposte nocicettive. Infine non è possibile definire chiaramente >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Malattie infiammatorie ed immunitarie gravi sono spesso associate a dolori incontrollabili. Nonostante i grandi progressi nella conoscenza dei meccanismi molecolari coinvolti in questi processi cronici dolorosi e i considerevoli investimenti devoluti nella ricerca farmaceutica e lo sviluppo raggiunto in questo campo, ci sono pochi farmaci innovativi e la maggior parte di questi è associata ad importanati effetti avversi. I molteplici mediatori del dolore e della infiammazione sono prodotti della espressione genica indotta dal processo patologico che porta a modifiche plastiche nelle risposte del sistema nervoso e immunitario. Validi bersagli per nuovi farmaci si potrebbero individuare proprio fra quelle molecole che sono sovra-espresse in patologie dolorose croniche e che sono capaci di riprodurre la sensibilizzazione nocicettiva in animali da esperimento. Recentemente abbiamo identificato nuove molecole che inducono sensibilizzazione nocicettiva negli animali di laboratorio e che sono sovra-espresse in malattie infiammatorie ed in alcuni tumori (Negri et al., 2007). Si tratta di piccole proteine, identificate come Bv8/Prochineticin(PK) che attivano due recettori a G-proteine (PK-R1 e PK-R2) nel sistema nervoso centrale (CNS), nei gangli delle radici spinali dorsali (DRG) ed in cellule infiammatorie ed immunocompetenti.
Le prokineticine sono piccole proteine di secrezione (8-11 kD) (Mollay et al., 1999; Wechselberger et al., 1999; LeCouter et al., 2001; Li et al. >>>