RICERCA ITALIANA     

Canali del sodio, calcio e potassio neuronali: ruolo fisiologico e canalopatie

Università degli Studi di Torino

Abstract

I canali ionici voltaggio-dipendenti sono proteine integrali di membrana attivate dal potenziale che consentono il passaggio di ioni quali Na, K, Ca e Cl, fra l’esterno e l’interno della cellula. Tutti gli animali, e naturalmente l’uomo, utilizzano nei vari tessuti la capacità dei canali ionici di condurre ioni attraverso la membrana in entrambe le direzioni e quindi di generare potenziali d’azione capaci di sostenere l’eccitabilità cellulare, controllando processi cruciali per la vita, quali la trasmissione nervosa, la trasduzione sensoriale, la contrazione muscolare, la plasticità sinaptica e i processi di apprendimento e memoria. Il controllo di queste funzioni fisiologiche richiede normalmente un numero assai limitato di canali ionici, che è di molto inferiore al numero di geni che il nostro genoma possiede (più di 60 geni per i canali del K, 10 per i canali del Ca e 9 per i canali del Na). Capire il ruolo e la funzione di ciascuno di essi è stata, e rimane, la grande sfida dei neuroscienziati interessati a questo tipo di problematica.

Oltre a ciò, esiste un ulteriore ordine di complessità legata al fatto che: 1) il funzionamento delle strutture proteiche che formano il poro è spesso associato ad altre strutture proteiche (subunità accessorie) che regolano il grado di espressione e di funzionalità del canale, 2) alcuni secondi messaggeri attivati da specifici recettori di membrana sono in grado di interagire con i canali ionici modulandone l’attività, 3 >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Emilio Carbone Università degli Studi di TORINO

Obiettivo del Programma di Ricerca

Il progetto nazionale che viene proposto per il biennio 2007-2009 è il naturale proseguimento di quello già proposto e finanziato per il periodo 1997-2007 (coordinato prima dal Prof. E. Wanke e poi dal prof. E. Carbone) con le stesse cinque Unità ed un comune obiettivo focalizzato sul ruolo dei canali neuronali del Na, Ca e K e sulle principali canalopatie ad essi associati. La selezione dei partecipanti, fatta in precedenza, ha il duplice scopo di focalizzare meglio la problematica dei canali ionici sul sistema nervoso centrale e di permettere un più proficuo scambio di conoscenze su diversi preparati neuronali (neuroni in coltura, preparati monosinaptici, reti neuronali e fettine di cervello) e sulle più moderne metodologie utilizzate per la registrazione di segnali elettrici. Quindi l’elemento unificante di questo progetto è proprio la possibilità per le varie Unità di collaborare proficuamente mettendo in comune le proprie esperienze sperimentali sui vari preparati neuronali e su alcune complesse metodologie che non potrebbero essere assolutamente sviluppate in un unico laboratorio di ricerca di dimensioni Universitarie e che sono indispensabili per ottenere informazioni complete sul ruolo dei canali e le cause delle canalopatie a vari livelli di complessità cellulare: singolo neurone, reti neuronali, cervello intero.

Per dare un’idea delle problematiche che verranno affrontate e della loro estrema omogeneità, di seguito sono elencati i titoli dei progetti >>>

Risultati parziali attesi

Come menzionato in precedenza, il principale risultato che ci si aspetta da questo progetto nazionale è l’identificazione del ruolo funzionale che i canali del Na, Ca e K svolgono nella generazione di importanti neuropatologie come l’emicrania, l’epilessia, l’Alzheimer e i disordini psichiatrici. Ci sono comunque, molti tipi di risultati potenzialmente ottenibili da ciascuna Unità nei loro progetti e, data la specifica rilevanza del lavoro di ciascun gruppo, di seguito elencheremo i principali risultati che siamo in grado di prevedere:


TORINO (CARBONE): “RUOLO FUNZIONALE DEI CANALI DEL CALCIO L E T NEURONALI NEL CONTROLLO DELL'ATTIVITÀ PACEMAKER E NEUROSECRETORIA: IMPLICAZIONI NELLE CANALOPATIE E ALTERAZIONI DELL'ECCITABILITÀ NEURONALE”

Obiettivo #1 – Ruolo del canale L nell’attività pace-maker nel rilascio di neurotrasmettitori in neuroni ippocampali e cellule cromaffini in condizioni fisiologiche e patologiche

Da questo progetto ci si aspetta di quantificare il ruolo i canali di tipo L svolgono nell’attività pace-maker e nel rilascio ormonale in cellule cromaffini e neuroni ippocampali di topo. In particolare, ci aspettiamo di identificare se l’isoforma Cav1.3 è il canale L maggiormente coinvolto e se la sua up- o down-regolazione da modulatori esterni si riflette in un cambio di frequenza dei potenziali d’azione e nell’esocitosi. Ci aspettiamo anche di osservare aumentati livelli di canali di tipo L in neuroni >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

I canali ionici sono strutture proteiche centrali per il funzionamento del sistema nervoso e ne condizionano fortemente lo sviluppo, la maturazione e l’insorgere di patologie. Nell’ultimo ventennio abbiamo assistito ad un continuo fiorire di lavori mirati all’identificazione molecolare e funzionale delle varie classi di canali del Na, Ca e K, tanto che al momento si conoscono un numero elevatissimo di canali del K (più di 60), 10 tipi di canali del Ca e 9 tipi di canali del Na, con specifiche peculiarità molecolari e funzionali.
Molte funzioni sono note ma molte restano da chiarire, come ad esempio: 1) le basi molecolari del gating dei canali del Na, Ca e K, 2) il ruolo dei diversi tipi di canali del Na che supportano il firing di neuroni centrali, 3) il contributo di nuovi canali del Ca e Na reclutati da vari stimoli che abbassano la soglia di attivazione del potenziale d’azione in varie forme di iperalgesia e epilessia, e 4) la distribuzione ed il ruolo dei diversi tipi di canali del Ca presinaptici responsabili della deplezione e del ripristino delle vescicole secretorie. Questi sono solo alcuni dei tanti problemi ancora insoluti, relativi al ruolo dei canali ionici voltaggio-dipendenti. Su tutto questo si è aperto recentemente un ulteriore vasto capitolo di interesse clinico che riguarda un numero crescente di patologie strettamente associate a mutazioni strutturali dei canali (le canalopatie) che sono identificate e classificate in base al tipo di canale mutato e >>>