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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2007

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
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    • MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
      • PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES (bringing into special physical form A61J [N: mechanical aspects]; chemical aspects of, or use of materials for deodorisation of air, for disinfection or sterilisation, or for bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; compounds per se C01, C07, C08, C12N; soap compositions C11D; micro-organisms per se C12N) [C0203]
      • THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
Classificazione geografica
Parole Chiave
RETINITE PIGMENTOSA, APOPTOSI, FOTORECETTORI, CERAMIDE, ELETTRORETINOGRAMMA

Strategie antiapoptotiche nelle degenerazioni retiniche: un approccio multidisciplinare

Università di Pisa
Abstract
La Retinite Pigmentosa (RP) comprende una famiglia di malattie ereditarie caratterizzate dal progressive deterioramento e degenerazione dei fotorecettori della retina. I sintomi della RP tipica sono lo sviluppo della cecità notturna e il progressivo restringimento del campo visivo, fino alla perdita completa della vista. L’incidenza stimata della RP è di 1:3,500 e tuttora la malattia è senza una cura possibile. Molti laboratori stanno attivamente sviluppando strategie sperimentali per attaccare la RP, o, quantomeno, per rallentarne la progressione. Uno strumento promettente per affrontare questa patologia consiste nel tentativo di interferire con le vie cellulari di degenerazione dei fotorecettori che eventualmente conducono alla cecità.
La degenerazione dei fotorecettori nella RP avviene per apoptosi, una forma attiva di suicidio cellulare che comprende l’esecuzione di uno specifico programma. Le fasi di tale programma sono stretto controllo cellulare ma possono anche essere modulate dall’esterno.
Il nostro progetto si centra sulla comprensione dei meccanismi cellulari che determinano l’apoptosi dei fotorecettori nella RP. In particolare, abbiamo ottenuto risultati preliminari che sostengono l’ipotesi di un coinvolgimento dello sfingolipide ceramide nella degenerazione dei fotorecettori nella RP sperimentale. Ceramide è un potente induttore dell’apoptosi attivo in varie malattie neurodegenerative, incluse la malattia di Alzheimer, il Parkinson e la malattia di >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Maria Claudia Gargini Università degli Studi di PISA
Obiettivo del Programma di Ricerca
L'obiettivo finale di questo progetto è la comprensione del ruolo dei mediatori sfingolipidici nella genesi e nella progressione della Retinite Pigmentosa e la sperimentazione di un approccio farmacologico basato su queste molecole per il trattamento delle degenerazioni retiniche ereditarie. L'ipotesi alla base del presente studio è che, indipendentemente dal difetto originale che determina la degenerazione retinica, la via finale comune che porta all'apoptosi cellulare coinvolge un'alterazione del metabolismo degli sfingolipidi. Risultati preliminari che necessitano conferma ed estensione dimostrano che nel topo rd10, un mutante con un difetto genetico autosomico recessivo che causa la morte completa dei bastoncelli retinici entro P30, i livelli di nuova sintesi della ceramide sono aumentati rispetto a quelli del topo wt.
Allo scopo di raggiungere l'obiettivo centrale del progetto, l'attività coordinata delle tre unità proponenti sarà focalizzata sui seguenti punti specifici:
a) confermare i risultati preliminari che dimostrano un aumento dei livelli di ceramide nella retina rd10 in concomitanza con la progressione della patologia e correlare questi risultati con i livelli di ceramide nel wt a diverse età.
b) stabilire se la myriocina, un inibitore della reazione limitante la catena di sintesi della ceramide, catalizzata dalla serina palmitolo transferasi (SPT1), e fumosina b1, inibitore di un diverso stadio della stessa >>>

Risultati parziali attesi
Le ricerche proposte potranno evidenziare il ruolo svolto dalla via di segnalazione degli sfingolipidi nella Retinite Pigmentosa, una famiglia di malattie ereditarie che conducono a cecità e finora incurabili. Sebbene sia noto che nella RP la degenerazione dei fotorecettori della retina avvenga per apoptosi, le vie intracellulari che attivano ed eseguono il programma di apoptosi sono ancora in larga parte sconosciute. Ciascun componente molecolare di tali vie costituisce un potenziale target di altrettante terapie antiapoptotiche che possono essere messe in atto dall’esterno allo scopo di rallentare la morte dei fotorecettori.
E’ da notare che, sebbene una terapia antiapoptotica possa essere ritenuta di interesse limitato nei casi in cui lo stimolo che porta le cellule a morire persista nel tempo, come avviene nel caso della presenza di mutazioni geniche, questa stessa terapia sia invece da considerarsi efficace quando ci si trovi in presenza di patologie a decorso particolarmente lento, come appunto la Retinite Pigmentosa. Considerando che la degenerazione dei bastoncelli, nella RP tipica, avviene nel corso di molti anni, un rallentamento ulteriore del processo di disgregazione dei fotorecettori verrebbe a rappresentare una conservazione di forme residue di visione per un tempo percepibile in termini di miglioramento della qualità di vita dei pazienti. Inoltre, essendo nota la dipendenza dei coni dai bastoncelli, il mantenimento in vita di questi ultimi, anche se >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
La morte cellulare programmata di tipo apoptotico riveste un ruolo determinante in numerose malattie neurodegenerative, comprese il morbo di Parkinson e la sclerosi laterale amiotrofica, così come in varie affezioni acute, tra cui l’ischemia e il trauma cerebrale e del midollo spinale (Waldmeier, 2003).

Di recente, l’impiego terapeutico di sostanze antiapoptotiche nella neurodegenerazione ha ottenuto considerevole credito. In particolare, studi di biochimica e biologia cellulare hanno contribuito notevolmente ad identificare le vie cellulari coinvolte nell’apoptosi, aprendo la prospettiva di disegnare composti che interferiscono con il processo patologico senza effetti indesiderati. In vari modelli animali, i deficit funzionali causati dalla morte apoptotica possono oggi essere ritardati o almeno parzialmente prevenuti da trattamenti adeguati (si veda, ad esempio, Sugai e al., 2004). Sebbene molto debba ancora essere fatto nell’ambito dell’esplorazione terapeutica delle sostanze antiapoptotiche, la prospettiva che tale categoria di molecole possa incidere sul trattamento terapeutico delle condizioni neurodegenerative, e forse influire anche su quello del trauma e dell’ischemia cerebrali, è da considerarsi senz’altro positiva. Più che agire in modo acuto come sintomatici, ci si aspetta che i farmaci antiapoptotici possano rallentare ulteriormente la progressione di malattie neurodegenerative già intrinsecamente lente.

Tra le patologie che >>>