RICERCA ITALIANA     

Ruolo dell’immuno-infiammazione nella fisiopatologia degli eventi aterotrombotici acuti.

Seconda Università degli Studi di Napoli

Abstract

Numerosi studi clinici e sperimentali condotti negli ultimi venti anni hanno definitivamente chiarito il ruolo fondamentale della trombosi intracoronarica, superimposta ad una preesistente placca aterosclerotica complicata, come momento fisiopatologico determinante delle sindromi coronariche acute (SCA), compresa l’angina instabile, l’infarto miocardio a ST non sopralivellato e quello a ST sopralivellato. Il termine atero-trombosi è stato appunto di recente introdotto per sottolineare la stretta relazione esistente i due fenomeni. Tuttavia, se da un lato è ben chiaro che la formazione e la progressione delle placche aterosclerotiche rappresenta il risultato dell'interazione tra il patrimonio genetico specifico di ciascun individuo e fattori ambientali (intesi come fattori di rischio cardiovascolare), dall'altro non sono ancora del tutto chiariti i meccanismi fisiopatologici responsabili della complicanza della placca e quindi dell'insorgenza delle SCA.

Pertanto, l'obiettivo del presente progetto di ricerca sarà di indagare e approfondire il ruolo fisiopatologico dell'infiammazione e del sistema immunitario nel determinismo delle ACS. In particolare, il presente progetto di ricerca si articolerà sui seguenti punti:

1) Valutare l’espressione differenziale di geni implicati nella complicanza della placca. Questo aspetto verrà studiato in: a) placche carotidee umane ottenute da pazienti sottoposti ad endoarterectomia >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Paolo Golino Seconda Università degli Studi di NAPOLI

Obiettivo del Programma di Ricerca

L'aterotrombosi, termine che collega fisiopatologicamente la formazione di placche ateromasiche nelle arterie con la trombosi che si viene ad innescare come conseguenza della loro complicanza, rappresenta l'evento patogenetico fondamentale nel determinismo delle sindromi coronariche acute (ACS). Infatti, numerosi studi clinici e sperimentali condotti negli ultimi venti anni hanno definitivamente chiarito il ruolo fondamentale della trombosi intracoronarica, superimposta ad una preesistente placca aterosclerotica che si è complicata, come momento fisiopatologico determinante delle ACS. Oggi è ben chiaro che il processo aterosclerotico è dovuto ad un concorso di molteplici fattori, sullo sfondo di un patrimonio genetico specifico per ciascun individuo, nel cui ambito accanto ai fattori metabolici considerati preminenti fino agli anni '80, sono emersi importanti contributi che indicano un ruolo importante dell'infiammazione e del sistema immunitario sia come base per l'evoluzione del processo, che per le sue complicanze acute.
Pertanto, l'obiettivo del presente progetto di ricerca sarà di chiarire le relazioni esistenti tra infiammazione e sistema immunitario nella fisiopatologia delle ACS. In particolare, il presente progetto di ricerca si articolerà sui seguenti punti:

1) Valutare l’espressione differenziale di geni implicati nella complicanza della placca. Questo aspetto verrà studiato in: a) placche carotidee umane >>>

Risultati parziali attesi

Il tipo di approccio altamente "integrato" descritto nel presente progetto di ricerca permetterà, mediante lo scambio di informazioni tra le differenti UO, di meglio indirizzare i vari esperimenti. Il progetto fornirà una serie di risultati di notevole interesse nel campo delle sindromi coronariche acute e permetterà una migliore comprensione dei meccanismi responsabili della instabilità della placca aterosclerotica. I risultati ottenuti dall'UO Tremoli sulla proteomica e lipidomica consentirà all’UO Abbate di focalizzare o meno l'attenzione sulla funzione antigenica di alcuni di questi metaboliti. Complessivamente, i dati ottenuti da queste due UO permetteranno di chiarire i meccanismi di attivazione cellulare, immuno-mediati e non, nei processi evolutivi della placca e di identificare strategie terapeutiche innovative, come la desensibilizzazione nei confronti degli antigeni interessati. Questi dati saranno poi integrati dalle informazioni fornite dall'UO Biasucci relativa a differenze di segnali di attivazione cellulare culminanti nell’apoptosi dei neutrofili o nella proliferazione di particolari subset di linfociti, quali i CD4+/CD28null sia nelle placche aterosclerotiche che nei campioni di sangue. Lo studio del time-course dell’attivazione periferica dei linfociti T condotta da arte dell’UO Golino permetterà di chiarire se in alcuni pazienti il processo non si spegne dopo alcuni giorni dall’iniziale esordio clinico ma invece permane alterato >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Le sindromi coronariche acute (SCA) e lo stroke rappresentano a tutt'oggi il problema medico sociale più importante in termini di morbilità e mortalità in tutti i paesi industrializzati (1-3). Durante l'ultima decade le nuove teorie sulla patogenesi dell'aterosclerosi si sono basate soprattutto sulle numerose evidenze che mostrano il coinvolgimento di cellule infiammatorie ed immuno-competenti, come i monociti e i linfociti T, all'interno della lesione aterosclerotica, suggerendo un ruolo centrale dell'infiammazione in questa patologia e in particolare nel causarne le sue complicanze, come la rottura della placca o la sua ulcerazione (4, 5). Questa teoria, definita ipotesi infiammatoria, prevede come evento fondamentale il coinvolgimento delle cellule immuno-competenti ed infiammatorie, che risultano direttamente coinvolte nel processo di infiammazione e intervengono nella formazione ed evoluzione della placca aterosclerotica (6). Oltre alla componente cellulare, va anche considerato che la matrice extracellulare influenza criticamente la stabilità della placca ateromasica e che nella placca umana i macrofagi attivati possono degradare la matrice extracellulare attraverso la produzione di enzimi litici, quali le metalloproteasi (MMP) e di sostanze altamente reattive, come i radicali liberi dell’ossigeno (5-8).
L’infiammazione rappresenta dunque un elemento chiave nella fisiopatologia della complicanza della placca e i macrofagi, attraverso la >>>