RICERCA ITALIANA     

Meccanismi di leucemogenesi e terapia target nelle sindromi Mielodisplastiche e nelle Leucemie Acute Mieloidi

Università degli Studi di Genova

Abstract

Le Sindromi Mielodisplastiche (MDS) sono fra i disordini ematologici maligni più frequenti nella popolazione anziana. Le MDS comprendono un eterogeneo gruppo di disordini clonali della cellula staminale emopoietica il cui carattere principale è dato dall'emopoiesi inefficace con conseguente citopenia periferica. Il decorso clinico della malattia si associa ad una significativa morbidità e mortalità, con una tendenza variabile ad evolvere verso una leucemia acuta mieloide secondaria. Le leucemie mieloidi acute (LMA) sono un gruppo eterogeneo di malattie che originano dalla trasformazione neoplastica delle cellule staminali ematopoietiche. Tali cellule neoplastiche proliferano senza differenziarsi o andando incontro ad una differenziazione anomala. MDS e LMA rappresentano due facce di una patologia per molti versi assimilabile. Ben noto è il fatto che entrambe prendano origine dalla trasformazione clonogenica di una cellula staminale emopoietica totipotente. Ammettendo che MDS e LMA rappresentano, in realtà, un’entità sola, dobbiamo immaginare l’esistenza di una alterazione quali-quantitativa di un “primum movens”, responsabile della attivazione o inibizione a cascata che porta ai vari fenotipi neoplastici in considerazione. La maggioranza delle leucemie mieloidi acute, però, non presenta anomalie cromosomiche specifiche. Pertanto ci si propone di meglio caratterizzare la leucemia alla diagnosi analizzando l’espressione di geni che possono avere rilevanza anche nella >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Marco Gobbi Università degli Studi di GENOVA

Obiettivo del Programma di Ricerca

Al momento le uniche patologie in cui i meccanismi patogenetici sono noti a punto tale da poter costruire una terapia biologicamente mirata sono la leucemia mieloide cronica e la leucemia promielocitica acuta ( M3 ). Il modello che deriva dallo studio e dalla terapia di queste due patologie non facilmente puo’ essere traslocato alla terapia delle sindromi mielodisplastiche e delle leucemie mielodi acute non M3. Nella stragrande maggioranza dei casi queste, infatti, non presentano anomalie geniche o cromosomiche specifiche tali da fungere da base per successivi sviluppi biologici e terapeutici. La tecnologia moderna mette oggi a disposizione strumenti atti ad analizzare rapidamente e con sufficiente specificità numerosi geni e di valutarne l’impatto della loro espressione sulla patologia stessa. Partendo quindi dai fortunati modelli su esposti i concetti moderni di terapia antineoplastica non possono prescindere dall’identificazione di target specifici. Definiamo target qualsiasi anomalia genica o proteica che è responsabile dello sviluppo della patologia stessa. Colpire questo target corrisponde pertanto ad eliminare la patologia. In corso di MDS e LMA purtroppo manca il target facilmente identificabile di cui, invece, sono provviste le esposte patologie “modello”. Solo recentemente alcune anomalie geniche sono state identificate come possibili eventi biologici importanti nel processo di leucemogenesi. Le nozioni che arrivano giornalmente da svariati laboratori forniscono >>>

Risultati parziali attesi

In sunto dal presente programma di ricerca ci si attende quanto segue:
- miglioramento della conoscenza dei meccanismi patogenetici alla base di MDS e LMA;
- definizione se quanto ipotizzato, e cioè che MDS e LMA rappresentino una grossa e unica entità nosografica, è realmente attendibile. Da ciò, si ricorda, ne deriverebbe la necessità di rivedere i criteri classificativi; peraltro a questa concezione sono ispirati le rivisitazioni classificative recentemente proposte per le MDS;
- valutazione della rilevanza patogenetica dei meccanismi pro e anti-apoptotici, proliferativi e del ruolo giocato dall'anomala trasduzione del segnale nel meccanismo leucemogenico. Si ricorda all'uopo, che la costruzione di un modello di oncogenesi, potrebbe essere utile anche per l'approfondimento delle conoscenze riguardanti l'oncologia solida, ove, per ovvi motivi, ben più difficoltosa è la possibilità di analisi. Costruire un modello di patogenesi, consentirebbe di identificare momenti cruciali nella genesi della disregolazione cellulare. Questa esperienza potrebbe essere trasferita in oncologia solida e potrebbe rappresentare il punto di ancoraggio per nuovi studi e per lo sviluppo di terapie target di più ampia applicabilità;
- identificazione e costruzione di differenti gruppi prognostici. Nell'utopica visione di rivisitare i sistemi classificativi, in realtà, ciascun nuovo gruppo prognostico dovrebbe rappresentare una autonoma nuova >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Le Sindromi Mielodisplastiche (MDS) sono fra i disordini ematologici maligni più frequenti nella popolazione anziana. Le MDS comprendono un eterogeneo gruppo di disordini clonali della cellula staminale emopoietica il cui carattere principale è dato dall'emopoiesi inefficace con conseguente citopenia periferica. Il decorso clinico della malattia si associa ad una significativa morbidità e mortalità, con una tendenza variabile ad evolvere verso una leucemia acuta mieloide (LMA) secondaria. Le MDS riconoscono una patogenesi multistep che coinvolge non solo alterazioni legate al microambiente midollare (modificazione della risposta infiammatoria pro-apoptotica mediata da citochine; ridotta efficienza dei meccanismi immunologici di controllo) ma anche alterazioni genetiche (anomalie citogenetiche e molecolari) ed epigenetiche (ipermetilazione di geni regolatori il ciclo cellulare con conseguente soppressione trascrizionale e “silenziamento” genico). Una diagnosi precisa e soprattutto l’identificazione di fattori prognostici all’esordio sono in grado di predire il decorso naturale della malattia e sono determinanti nella definizione della strategia terapeutica. L’ “International Prognostic Scoring System” (IPSS) è il sistema di staging prognostico più utilizzato e si basa essenzialmente su tre parametri: la percentuale di blasti midollari, il grado e il numero di citopenie periferiche e le alterazioni del cariotipo. Si distinguono quattro categorie di rischio: low (score >>>