RICERCA ITALIANA     

EFFETTI COMPORTAMENTALI, CELLULARI E MOLECOLARI DELLE ACILETANOLAMIDI ENDOGENE

Università degli Studi di Napoli "Federico II"

Abstract

Il presente progetto si propone di individuare i meccanismi molecolari e cellulari coinvolti negli effetti antinocicettivi ed anoressizzanti delle aciletanolamidi endogene (FAEs). A tale scopo sarà utilizzato un approccio integrato, costituito da indagini biochimiche, molecolari, elettrofisiologiche e comportamentali condotte in vivo e/o in vitro.
Le Unità I (Università degli Studi di Napoli “Federico II”) e II (Università degli Studi del Molise) si occuperanno degli effetti analgesici, mentre le Unità III (Università degli Studi di Roma “La Sapienza”) e IV (Università degli Studi di Firenze) studieranno il comportamento alimentare.
In particolare, l'Unità I valuterà “in vitro” su culture primarie e clonali il coinvolgimento dei neurosteroidi nelle risposte alle FAEs attraverso la modulazione dei principali enzimi coinvolti nella steroidogenesi, ed “in vivo” verranno valutate le relazioni tra FAEs e neurosteroidi, utilizzando specifici antagonisti della sintesi dei neurosteroidi su modelli di analgesia acuta e cronica in topi e ratti. Parallelamente, l'Unità II valuterà il possibile coinvolgimento di due specifiche classi di canali del potassio (BK-Ca e KCNQ) negli effetti antinocicettivi delle FAEs. I canali BK-Ca e KCNQ giocano un ruolo essenziale nel controllo del potenziale di membrana, della frequenza di scariche e conseguentemente delle eccitabilità neuronale. Lo scopo dell’Unità II sarà quindi la caratterizzazione dei meccanismi intracellulari >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Antonio Calignano Università degli Studi di NAPOLI "Federico II"

Obiettivo del Programma di Ricerca

Nonostante i numerosi progressi nell'identificazione delle proprietà neurobiologiche dell'anandamide (AEA) che hanno messo in evidenza le sue caratteristiche di cannabinoide endogeno, le proprietà biologiche e farmacologiche di altre aciletanolamidi endogene (FAEs), come la palmitoiletanolamide (PEA) e l'oleoiletanolamide (OEA) sono rimaste ancora largamente inesplorate. Sebbene simili all'AEA dal punto di vista strutturale e biochimico, la PEA e l'OEA non sono endocannabinoidi, in quanto non hanno affinità per i recettori cannabinoidi e non inducono effetti cannabinomimetici negli animali da esperimento (Calignano et al., Eur. J. Pharmacol., 419:191-8, 2001; Fu et al., Nature, 425:90-3, 2003). La PEA fu isolata inizialmente da estratti di numerosi prodotti naturali e caratterizzata come un agente con proprietà antiinfiammatorie. Successivamente furono messi in evidenza anche i suoi effetti analgesici (Lo Verme et al., Life Sci., 77:1685-98, 2005). Recenti studi hanno dimostrato che l'OEA è un mediatore lipidico coinvolto nella regolazione della presa alimentare e dell'omeostasi energetica nel ratto e nel topo (Rodriguez de Fonseca et al., Nature, 414:209-12, 2001; Fu et al., Nature, 425:90-3, 2003).
Sia la PEA che l'OEA esplicherebbero i loro effetti biologici attivando il recettore alfa attivato dal proliferatore dei perossisomi (PPAR-alfa) (Fu et al., Nature, 425:90-3, 2003). Tali recettori sono espressi in numerosi organi e >>>

Risultati parziali attesi

Recentemente è stato messo in evidenza come le aciletanolmidi endogene (FAEs) AEA, OEA e PEA, siano degli agonisti dei recettori cannabinoidi e PPAR-alfa. Sia i recettori cannabinoidi che quelli PPAR-alfa risultano coinvolti nella modulazione del dolore, attraverso la regolazione dell'apertura dei canali di Ca2+ e K+, nella presa alimentare e nelle funzioni cognitive. Mentre sono stati compiuti notevoli progressi nello studio delle FAEs cannabinomimetiche, poco ancora si conosce sul ruolo e le funzioni delle FAEs identificate come PPAR-alfa agonisti.
E’ noto che un’infiammazione periferica prolungata o un danno diretto delle fibre nervose determina numerose alterazioni a livello sia centrale che periferico, le quali si traducono in una condizione di iperalgesia e allodinia. Negli ultimi anni sono stati caratterizzati e largamente impiegati per studi di fisiopatologia e di farmacologia alcuni modelli animali di dolore che presentano notevoli analogie con quanto osservato in clinica ed utili per identificare nuove possibili terapie. Recentemente è stato dimostrato il ruolo degli agonisti PPAR-alfa come analgesici nella neuropatia. Sebbene siano coinvolti meccanismi e recettori sia centrali che periferici, ancora non è completamente chiaro il meccanismo attraverso il quale queste molecole possano modulare il dolore sia acuto che cronico.
Oltre agli effetti analgesici ed antinfiammatori, le FAEs svolgono altri ruoli fisiologici, tra questi è recentemente >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Le etanolamidi degli acidi grassi a lunga catena (FAEs) sono una famiglia di mediatori lipidici (1) e sebbene note da molti anni non sono state oggetto di grande attenzione fino alla scoperta che l’anandamide (AEA) era un ligando endogeno dei recettori cannabinoidi (CB1 e CB2) e per questa ragione definita un endocannabinoide (2). L’AEA ed altre FAEs, quali la palmitoiletanolamide (PEA) e l’oleoiletanolamide (OEA), anch’esse rilasciate enzimaticamente dai precursori fosfolipidici di membrana in seguito a stimolazione ad opera di agenti depolarizzanti, neurotrasmettitori ed ormoni, sono coinvolte nel controllo del dolore, nel comportamento alimentare e nelle funzioni cognitive.
Studi preclinici hanno dimostrato che le FAEs riducono i segni del dolore termico, meccanico e chimico e per efficacia e potenza sono paragonabili agli oppiodi, rivelandosi efficaci nel trattamento del dolore infiammatorio, neuropatico e acuto (3-5). Tra queste, la PEA è un potente agente antinfiammatorio ed analgesico (6,7). Essa non attiva né i recettori CB1, né i CB2 (8), tuttavia i suoi effetti antinocicettivi possono essere bloccati dall’antagonista CB2, l’SR144528, il che ha suggerito che la PEA potesse agire attraverso un recettore CB2-like non ancora caratterizzato (4-6).
Recenti studi hanno dimostrato che l’OEA induce sazietà e stimola la lipolisi nei roditori attivando il recettore PPAR-alfa (9), ed è noto che l’attivazione dei PPAR-alfa da parte di agonisti sintetici produce un >>>