Vai al contenuto| Home page|

   Ti trovi in: HOME »Programmi, progetti e risultati »I progetti »PRIN - Programmi di ricerca di Rilevante Interesse Nazionale»Programma di ricerca
INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2007

italiano - english
Unità di Ricerca
Programmi di ricerca simili:
Classificazione scientifico-disciplinare
Classificazione brevettuale
  • CHEMISTRY; METALLURGY
    • BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
      • MICRO-ORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF (biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing micro-organisms, viruses, microbial fungi, enzymes, fermentates or substances produced by or extracted from micro-organisms or animal material A01N63/00; food compositions A21, A23; medicinal preparations A61K; chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; fertilisers C05); PROPAGATING, PRESERVING OR MAINTAINING MICRO-ORGANISMS (preservation of living parts of humans or animals A01N1/02); MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA (micro-biological testing media C12Q)
  • HUMAN NECESSITIES
    • AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
      • ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
      • PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES (bringing into special physical form A61J [N: mechanical aspects]; chemical aspects of, or use of materials for deodorisation of air, for disinfection or sterilisation, or for bandages, dressings, absorbent pads or surgical articles A61L; compounds per se C01, C07, C08, C12N; soap compositions C11D; micro-organisms per se C12N) [C0203]
Classificazione geografica
Parole Chiave
RIMODELLAMENTO CARDIACO, IPERTROFIA CARDIACA, RECETTORI ADRENERGICI, CELLULE STAMINALI CARDIACHE, SEGNALI DI CA2+

MECCANISMI CELLULARI E MOLECOLARI DEL RIMODELLAMENTO CARDIACO E NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE.

Università degli Studi di Napoli "Federico II"
Abstract
Lo scompenso cardiaco è una condizione clinica complessa e rappresenta lo stadio finale della maggioranza delle patologie cardiovascolari. Anomalie del sistema β-adrenergico (βAR) sono caratteristiche di tale patologia e sono ritenute responsabili dello sviluppo e della progressione della disfunzione ventricolare sinistra. Attivando le proteine G, i βAR, come altri recettori della stessa famiglia (7TMR) inducono molteplici risposte intracellulari. Il signaling dei 7TMR è altamente regolato, ed in seguito alla prolungata stimolazione con agonista vengono attivati dei sistemi per interrompere il segnale (desensibilizzazione e downregolazione) mediati dalle chinasi del βAR (GRK) e dalla β-arrestina. Studi recenti indicano che la stimolazione dei βAR e l’attivazione dei sistemi di spegnimento del segnale e promuovo un nuovo pathway intracellulare attraverso la GRK5 e la β-arrestina. Quest’ultima, termina il segnale mediato dall’agonista e funziona anche come assemblatore multiproteico e transattiva il recettore del fattore epidermoide (EGFR), promuovendo segnali intracellulare benefici.
La possibilità di interferire con pathway intracellulari protettivi o deleteri consente di identificare nuovi target e nuove strategie terapeutiche. Numerosi studi suggeriscono che gli effetti deleteri dell’iperstimolazione β-adrenergica derivano principalmente dall’eccessiva stimolazione di pathway mediati dalle proteine G, mentre il pathway >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Massimo Chiariello Università degli Studi di NAPOLI "Federico II"
Obiettivo del Programma di Ricerca
Numerosi studi suggeriscono che gli effetti deleteri dell’iperstimolazione β-adrenergica nello scompenso cardiaco umano derivano principalmente dalla eccessiva stimolazione di pathway mediati dalle proteine G. Studi recenti, invece, hanno identificato un nuovo pathway molecolare originato dalla stimolazione dei βAR. Tale pathway richiede la fosforilazione del βAR da parte di GRK 5 o 6 e, mediante la β-arrestina 2, transattiva il recettore del fattore di crescita epidermoide (EGFR). Topi geneticamente modificati con delezione dei siti di fosforilazione di GRK del βAR esibivano ridotta fosforilazione dell’EGFR, attivazione di ERK e disfunzione ventricolare sinistra dopo cronica somministrazione di catecolammine, suggerendo che tale pathway indipendente dalle proteine possa svolgere un ruolo protettivo in risposta allo stress. Tuttavia, se l’attivazione forzata di questo pathway sia in grado di alterare il rimodellamento cardiaco e la progressione della disfunzione ventricolare sinistra non è noto. In tal caso, la modulazione di questa via potrebbe rappresentare una nuova strategia terapeutica nello scompenso cardiaco, considerando che alcuni β-bloccanti quali il carvedilolo sono in grado di bloccare la via dipendente dalle proteine G e contemporaneamente attivare quella indipendente dalle proteine G (transattivazione dell’EGFR). Inoltre, poiché numerosi 7TMR sono coinvolti nella regolazione della funzione cardiaca e la regolazione di tali >>>

Risultati parziali attesi
Numerosi studi hanno dimostrato la presenza di profonde anomalie del sistema beta-adrenergico in cuore scompensati umani, quali la riduzione del numero di recettori disponibili per il legame con il ligando (down-regolazione), ed una ridotta risposta alla stimolazione con catecolamine dei recettori ancora presenti in membrana (desensibilizazione). La disfunzione recettoriale indotta dall'agonista inizia con la fosforilazione del recettore dalla chinasi del -recettore ( ARK1), seguito dal legame della -arrestina che stericamente impedisce l’ ulteriore accoppiamento da parte della proteine G e dà inizio al processo di internalizzazione. Studi recenti, tuttavia, dimostrano che la -arrestina non solo termina la catena di segnali iniziata dall’agonista, ma funziona anche come assemblatore multiproteico e media la trasduzione di segnali intracellulari protettivi indipendenti dalle proteine G, attivando il recettore del fattore di crescita epidermoide (EGFR). Studi recenti dimostrano che la normalizzazione del sistema beta recettoriale migliora la funzione cardiaca, tuttavia gli effetti del potenziamento dei segnali indipendenti delle proteine G nono ancora stati testati. Studi recenti hanno prospettato la possibilità di riparare il tessuto miocardico scompensato con l’utilizzo di cellule staminali. Tuttavia, la sottopopolazione ed il numero di cellule rischieste per raggiungere un adeguato e sostenuto effetto terapeutico, e soprattutto il contributo dei recettori associati >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Lo scompenso cardiaco è la fase terminale comune a tutte le patologie cardiovascolari e nelle società occidentali esso rappresenta la principale causa di morbilità e mortalità cardiovascolare nei pazienti con più di 65 anni d’età. Nonostante i notevoli miglioramenti nelle strategie diagnostiche e terapeutiche, lo scompenso cardiaco ancora conduce inesorabilmente a morte prematura in un’ampia percentuale di pazienti.
Numerose alterazioni molecolari sono state descritte nello scompenso cardiaco umano. Data la complessità della patologia e la molteplicità dei sistemi di segnalazione molecolari coinvolti, solo un approccio terapeutico in grado di interferire a più livelli con le diverse componenti patogenetiche potrà avere un impatto significativo sulla prognosi.
Numerosi studi hanno dimostrato la presenza di profonde anomalie del sistema beta-adrenergico in cuori scompensati umani, quali la riduzione del numero di recettori disponibili per il legame con il ligando (down-regolazione), ed una ridotta risposta alla stimolazione con catecolamine dei recettori ancora presenti in membrana (desensibilizazione). Studi sperimentali dimostrano che la disfunzione β-recettoriale contribuisce al deterioramento della funzione cardiaca. Inoltre, numerose strategie terapeutiche che ripristinano il signaling βAR, come i β-bloccanti, migliorano la contrattilità cardiaca e soprattutto riducono la mortalità di pazienti affetti da scompenso cardiaco.
I pi >>>