RICERCA ITALIANA     

Estrogeni, recettori steroidei e carcinoma prostatico: modulazione dei meccanismi biomolecolari coinvolti nella progressione e metastatizzazione del tumore

Università degli Studi di Milano

Abstract

Il tumore prostatico (PC) in stadio terminale è altamente aggressivo e invasivo (HRPC), tanto che nessun trattamento terapeutico è efficace. Lo sviluppo di HRPC è un processo multifasico in cui diverse vie di trasduzione del segnale vengono deregolate; fra queste: l’incremento dell’espressione di recettori tirosin-chinasici (EGFR/HER1, HER2/neu) e la comparsa di loops autocrini con attivazione di molecole effettrici che controllano il ciclo cellulare (PI3K/Akt, Src); mutazioni (perdita o silenziamento) di geni oncosopressori (PTEN, RIZI, Com-1) ed attivazione di telomeri. Infine, lo sviluppo di metastasi è causato dall’alterazione della capacità di adesione delle cellule (integrine e caderine) e del rimodellamento della matrice cellulare (uPA, MMPs). L’intero processo molecolare che porta allo sviluppo dell’HRPC non è stato ancora del tutto definito.
Gli androgeni (A) sono i principali responsabili della crescita prostatica e dello sviluppo del PC; tuttavia anche gli estrogeni (E) sembrano avere un ruolo cruciale. Quest’ultimi attivano due recettori (ERalfa e ERbeta) che sembrano mediare azioni opposte. ERalfa favorirebbe la proliferazione cellulare, mentre ERbeta sembra ridurla. Inoltre gli E sembrano agire mediante meccanismi non genomici.
Le molte discrepanze presenti in letteratura rendono difficile comprendere quale sia il ruolo dei due recettori, soprattutto quello di ERbeta, nel PC.
Per fare chiarezza sull’effettivo meccanismo d’azione >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Marcella Motta Università degli Studi di MILANO

Obiettivo del Programma di Ricerca

L’intero progetto di ricerca si basa sulle seguenti osservazioni:
a) il carcinoma prostatico (PC), all’esordio è androgeno-dipendente, ma sviluppa ormono-refrattarietà ( HRPC), diventando così più aggressivo e altamente invasivo;
b) attualmente non sono disponibili efficaci trattamenti per l’HRPC;
c) l’HRPC è una patologia eterogenea, lo sviluppo della quale è il risultato di un processo a più stadi che coinvolge alterazioni nello stato del recettore androgenico e nelle vie di traduzione del segnale nel microambiente specifico del tumore;
d) nonostante le numerose e intense ricerche, i meccanismi molecolari responsabili dello sviluppo verso HRPC sono ancora dibattuti e non ancora del tutto definiti;
e) i meccanismi che conducono all’acquisizione dell’anoikis-resistenza, all’angiogenesi, all’invasione e alla metastatizzazione non sono ancora del tutto noti;
f) gli androgeni sono i regolatori principali dello sviluppo del PC; nonostante ciò, un ruolo cruciale nella carcinogenesi prostatica è svolto anche dagli estrogeni;
g) gli estrogeni attivano due sottotipi recettoriali (ERalfa e ERbeta) diversamente distribuiti nella prostata e con differenti funzioni. ERbeta sembra esercitare un’azione antiproliferativa nelle cellule di PC;
Sulle basi di queste e di altre considerazioni, gli obbiettivi principali di questo progetto di ricerca costituito da 4 unità operative (UO) sono:
a. focalizzare il ruolo del recettore >>>

Risultati parziali attesi

La terapia basata sulla deprivazione androgenica, indotta da antiandrogeni e analoghi del GnRH, rappresenta ancora oggi la terapia d’elezione per il trattamento di pazienti affetti da PC a stadi avanzati. La sua efficacia è limitata nel tempo (di solito 1.5-2 anni): si verifica infatti la ricomparsa di lesioni più aggressive, altamente invasive ed androgeno indipendenti (HRPC). A questo stadio di PC, le terapie esistenti sono completamente inefficaci, poichè il tumore è insensibile ad ogni tipo di terapia di deprivazione androgenica e manifesta anche una bassa sensibilità alla chemioterapia usuale. E’ indubbio che è pressante la necessità di individuare nuovi bersagli che, una volta manipolati farmacologicamente, possano prevenire o contrastare la comparsa di HRPC. In tal modo si potrebbero intravedere strategie terapeutiche innovative. Lo sviluppo di HRPC metastatico è il risultato di un processo multifasico che coinvolge la deregolazione di diversi sistemi intracellulari di trasduzione del segnale, la perdita dell’azione di oncosoppressori, l’alterazione dell’adesione cellula-cellula e il rimodellamento della matrice extracellulare. Tuttavia il decorso di questi cambiamenti e la loro importanza relativa nel determinare l’evoluzione del HRPC, risultano essere poco chiari e non pienamente definiti. Inoltre, anche l’importanza relativa degli estrogeni e la loro modalità d’azione nella progressione del PC non sono del tutto chiare. In generale, il meccanismo d’azione degli >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Nonostante le intense ricerche condotte in questi anni, il carcinoma della prostata (PC) rappresenta ancora la seconda causa di morte per tumore nei Paesi occidentali ed una delle più importanti causa di morte nel sesso maschile in età avanzata. Con un tasso d’incidenza nel mondo di 25 casi per 100.000, e di mortalità di 8 per 100.000 (5-22/100.000 in Europa), questa malattia è e rimarrà un importante problema di salute (Nelen 2007 Recent Results Cancer Res. 175:1).
Gli androgeni, attraverso l’attivazione del recettore androgenico, sono essenziali sia per lo sviluppo/trofismo della prostata normale sia per la sua trasformazione maligna. Dal momento che molti tumori alla diagnosi appaiono androgeno-dipendenti, la maggior parte dei pazienti con PC traggono beneficio dal trattamento con la terapia d’ablazione ormonale. Sfortunatamente, il blocco della funzione androgenica risulta inefficace nel tempo, poiché il PC riprende a crescere con caratteristiche biologiche nuove che provocano indipendenza o refrattarietà del tumore agli androgeni (HRPC). In questo stadio più aggressivo di HRPC, il segnale del recettore androgenico viene annullato a causa di amplificazione genica, mutazione genica, attivazione indipendente dal ligando, reclutamento di co-regolatori differenti che permettono alle cellule di sopravvivere anche in assenza di androgeni (Pienta 2006 Cancer Res 12:1665). I meccanismi responsabili della progressione del PC verso l’HRPC sono ancora argomento di dibattito >>>