RICERCA ITALIANA     

Infezioni e remodeling vascolare.

Università degli Studi di Perugia

Abstract

Il processo infiammatorio rappresenta uno dei principali meccanismi di difesa precoce in seguito a stress fisico-chimici ed infezioni. Tuttavia, mentre una risposta infiammatoria regolata ha effetti protettivi, uno stato infiammatorio non controllato o l'instaurarsi di una infiammazione cronica possono essere dannosi e a volte letali per l'ospite. Tra le varie malattie associate ad uno stato infiammatorio cronico, le patologie vascolari, ed in particolare l'aterosclerosi, rappresentano una delle maggiori cause di morbilità e mortalità nella popolazione adulta di entrambi i sessi. Nonostante l'intensa opera di ricerca portata avanti per più di mezzo secolo, un'esauriente conoscenza della patogenesi di queste malattie nel loro dettaglio genetico e molecolare è ancora elusiva ed il rapporto tra infezione, predisposizione genetica e malattie vascolari è ancora da chiarire. L'idea che si va diffondendo è che i meccanismi infiammatori ed immuni, attivati da agenti infettivi e non, possano essere importanti nella patogenesi della malattia vascolare. In particolare, si è evidenziato che l'attivazione del sistema del complemento, la produzione di citochine proinfiammatorie e metalloproteinasi della matrice (MMP) costituiscono un legame tra infiammazione e patologia vascolare.
Patogeni e prodotti microbici possono interferire a vari livelli e con diversi meccanismi nella omeostasi vascolare, e virus, batteri e funghi dimostrano uno spiccato >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Silvia Bozza Università degli Studi di PERUGIA

Obiettivo del Programma di Ricerca

Lo scopo del progetto è quello di individuare nuove strategie terapeutiche di intervento per il trattamento di patologie vascolari che risultano spesso conseguenti a patologie infettive acute o croniche. Centro del progetto è lo studio dei meccanismi molecolari e cellulari che accompagnano il danno vascolare in cui il remodeling vascolare perde la sua funzione di restitutio ad integrum e diventa un meccanismo di tipo degenerativo. Tenuto conto dell'assoluta importanza della ricaduta sul piano medico e finanziario di tali patologie, lo sviluppo di trattamenti efficaci, vaccini o cure è una priorità della sanità pubblica. Nonostante l'intensa opera di ricerca portata avanti per più di mezzo secolo, un'esauriente conoscenza della patogenesi di queste malattie nel loro dettaglio genetico e molecolare è ancora elusiva.
Tra i determinanti molecolari e cellulari delle alterazioni della parete vascolare gioca un ruolo importante l’attivazione cronica di una risposta infiammatoria che coinvolge l’interazione reciproca tra fattori solubili, monociti, cellule endoteliali e cellule della muscolatura liscia.
Lo sviluppo di nuove ed efficaci terapie non può prescindere da una più approfondita conoscenza nonché dalla risposta ai seguenti interrogativi:
- l’infezione acuta o cronica come contribuisce alla patologia vascolare?
- Quali sono i ligandi più importanti, le vie di segnale ed i tipi cellulari coinvolti?
- Dove e come possiamo >>>

Risultati parziali attesi

UNITA' 1. Dott.ssa SILVIA BOZZA
Mediante studi in vitro, ci aspettiamo di riscontrare:
- un'interazione tra le diverse forme del fungo Aspergillus fumigatus (conidi od ife) e le cellule endoteliali. Tale interazione dovrebbe essere influenzata dalla presenza di altri tipi cellulari quali macrofagi e neutrofili con conseguente aumento dei processi apoptotici, di necrosi e di rilascio di metaboliti.
- La fagocitosi del fungo da parte dei diversi tipi cellulari dovrebbe attivare programmi pro-infiammatori (produzione di citochine quali TNF-alfa, IL-6, IL-1) ed anti-infiammatori (produzione di IL-10) in queste cellule. Inoltre, si dovrebbe attivare il burst respiratorio con produzione di ossidanti di proteasi, la degranulazione e l'espressione di molecole di adesione quali E-selectina e ICAM-1.
- L'induzione dell'espressione del gene per il fattore tissutale (TE) sulle cellule endoteliali dopo esposizione alle diverse forme fungine o alla gliotossina.
- Un coinvolgimento dei TLR (TLR2, TLR4 e TLR9) nell'interazione tra cellule endoteliali e fungo, con attivazione della MAPK e di NFkB e produzione di metalloproteinasi della matrice extracellulare.

Dagli studi in vivo ci attendiamo:
- una valutazione dell'intensità della lesione endoteliale causata dai conidi e dalle ife di Aspergillus fumigatus.
- Un miglioramento delle lesioni endoteliali a livello polmonare in seguito ad utilizzo >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Il processo infiammatorio rappresenta uno dei principali meccanismi di difesa precoce in seguito a stress fisico-chimici ed infezioni. Tuttavia, mentre una risposta infiammatoria regolata ha effetti protettivi, uno stato infiammatorio non controllato o l'instaurarsi di una infiammazione cronica possono essere dannosi e a volte letali per l'ospite. Tra le varie malattie associate ad uno stato infiammatorio cronico, le patologie vascolari, ed in particolare l'aterosclerosi, rappresentano una delle maggiori cause di morbilità e mortalità nella popolazione adulta di entrambi i sessi (1). Tenuto conto dell'assoluta importanza della ricaduta sul piano medico e finanziario di tali patologie, lo sviluppo di trattamenti efficaci, vaccini o cure è una priorità della sanità pubblica. Nonostante l'intensa opera di ricerca portata avanti per più di mezzo secolo, un'esauriente conoscenza della patogenesi di queste malattie nel loro dettaglio genetico e molecolare è ancora elusiva. Attualmente, la comprensione degli eventi molecolari e cellulari alla base delle alterazioni della parete vascolare ha portato a considerare queste alterazioni come risultato di uno stato infiammatorio cronico che coinvolge l’interazione reciproca tra fattori solubili, monociti, cellule endoteliali (EC) e cellule della muscolatura liscia (VSMC) (2). Tuttavia, il rapporto tra infezione, predisposizione genetica e malattie vascolari è ancora da chiarire. L'idea che si va >>>