RICERCA ITALIANA     

Delucidazione delle basi molecolari della infertilità femminile

Università degli Studi di Milano

Abstract

Questo progetto di ricerca è finalizzato alla delucidazione delle basi genetiche della POF (Premature Ovarian Failure) e dei meccanismi molecolari che sottendono la manifestazione della malattia.
Background: Con il termine di menopausa precoce (Premature Ovarian Failure, POF, OMIM 311360-300511) si definiscono quelle condizioni patologiche caratterizzate da amenorrea, ipoestrogenismo, elevati livelli di gonadotropine ed infertilità nelle donne con un’età inferiore a 40 anni. La POF colpisce circa l’1% delle donne, manifestandosi nel 10-28 % delle donne affette da amenorrea primaria e nel 4-18% di quelle affette da amenorrea secondaria; ed in generale causa circa il 10% dei casi di sterilità femminile. La POF nella maggior parte dei casi compare come forma idiopatica. Il fatto che la POF si manifesti in forma familiare, e la frequenza relativamente alta d’anomalie cromosomiche ad essa associate, suggerisce una componente genetica predominante nella patogenesi della malattia.
Obiettivi specifici: il progetto è volto all’identificazione di determinanti genetici della POF e alla chiarificazione del loro coinvolgimento nell’insorgenza della malattia.
Descrizione del progetto 1) Comprensione del meccanismo molecolare alla base dell’alterazione ovarica nelle donne portatrici della premutazione del gene FMR1. Dal momento che la premutazione FRAXA colpisce circa il 25% delle donne affette da POF, il suo coinvolgimento nella patogenesi della POF richiede ulteriori >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Anna Marozzi Università degli Studi di MILANO

Obiettivo del Programma di Ricerca

L’obbiettivo principale di questo progetto di ricerca è quello di ampliare le nostre conoscenze sulla patogenesi molecolare della menopausa precoce (POF) che rappresenta una delle maggiori cause della infertilità femminile. Il progetto nello specifico si propone tre obbiettivi principali:
Obiettivo 1) Studio del coinvolgimento della premutazione del gene FMR1 nella patogenesi della POF
a) Screening per lo stato di premutazione nelle donne POF. Recentemente il nostro gruppo ha identificato in una casistica di donne a POF una significativa associazione tra la menopausa precoce e lo stato di premutazione del gene FMR1 (nel range di 63-163 ripetizioni) ed un arricchimento significativo di donne POF portatrici di espansioni intermedie (nel range di 41-58 ripetizioni), ad indicare che esistano due categorie di alleli FMR1 (alleli premutati ed intermedi) coinvolti nella manifestazione del fenotipo POF (23). Per approfondire questo risultato preliminare, aumenteremo il numero di pazienti reclutate e di famiglie portatrici della premutazione FRAXA ed analizzeremo per lo stato di premutazione tutti soggetti disponibili.
b) Caratterizzazione molecolare degli alleli premutati in donne affette da POF. I meccanismi molecolari alla base della POF associata a premutazione FRAXA potrebbero essere gli stessi proposti per spiegare l’insorgenza della sindrome neurodegenerativa FXTAS, basati sull’osservazione che i maschi portatori della premutazione presentano elevati >>>

Risultati parziali attesi

L’approccio proposto è mirato all'identificazione dei fattori genetici coinvolti nell'eziologia della menopausa precoce (POF), alla valutazione della loro rilevanza epidemiologica e della loro valenza diagnostica. Gli studi funzionali proposti delucideranno alcuni dei meccanismi molecolari che regolano lo sviluppo ed il funzionamento ovarico e permetteranno di ampliare le conoscenze sul processo della riproduzione.
Poiché soltanto 20-25% delle donne carriers della premutazione sviluppano POF, ci proponiamo di aumentare il numero di pazienti reclutate e di famiglie POF portatrici della premutazione FRAXA, per comprendere meglio i fattori che predispongono alla POF in questi pazienti. A questo proposito, il progetto proposto potrebbe chiarire il reale coinvolgimento degli alleli premutati di FMR1 nella patogenesi della POF, in particolare il meccanismo molecolare suggerito potrebbe spiegare il ruolo della premutazione del gene FMR1 nell’insufficienza ovarica. La condizione di POF potrà essere messa in relazione con fattori di FMR1-correlati quale la taglia del tratto CGG ripetuto, il numero totale di interruzioni di AGG e la loro distribuzione all'interno del tratto di CGG. Grazie a quest’analisi sarà possibile sotto-classificare le pazienti reclutate, in categorie differenti per quanto riguarda la lunghezza degli alleli FMR1 ripetuti, il numero totale di interruzioni di AGG e la loro distribuzione all'interno del tratto di CGG. Questi sotto-gruppi >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

Con il termine di menopausa precoce (Premature Ovarian Failure, POF, OMIM 311360-300511) si definiscono tutte quelle condizioni patologiche caratterizzate da amenorrea, ipoestrogenismo, livelli elevati di gonadotropine ed infertilità nelle donne con un’età inferiore a 40 anni. La POF colpisce circa l’1% delle donne, manifestandosi nel 10-28 % delle donne affette da amenorrea primaria e nel 4-18% di quelle affette da amenorrea secondaria (1,2). La POF in generale è responsabile di circa il 10% dei casi di sterilità femminile. Una diagnosi di POF comporta gravi conseguenze per la salute della donna a livello endocrinologico, emozionale e riproduttivo. Come conseguenza della diminuzione degli ormoni sessuali, le donne POF possono lamentare disturbi vasomotori, insonnia, e presentare un aumentato rischio di osteoporosi, malattie cardiovascolari e tiroiditi autoimmuni (2). Inoltre due studi hanno dimostrato che nelle le donne affette da disfunzione ovarica prima dei 40 anni, il rischio totale di mortalità è maggiore in confronto quelle delle donne entrate in menopausa fisiologica (3). L’eziologia della POF non è nota, ma diversi meccanismi sono stati ipotizzati i) una riduzione del pool d’oociti o follicoli primari, ii) un’atresia follicolare accelerata iii) alterazioni nel reclutamento e nella maturazione follicolare. La POF può essere secondaria a chirurgia, chemioterapia, infezioni o malattie immunologiche (4); ma la maggior parte dei casi è idiopatica. Il fatto che la POF si >>>