RICERCA ITALIANA     

L'ipossia intermittente come fattore cardioprotettivo in sostituzione dell'esercizio fisico

Università degli Studi di Milano

Abstract

BACKGROUND. La nozione che l’esercizio fisico aerobico o training possa avere effetti benefici sulla salute, e in particolare sulla cardioprotezione, è supportata da numerosi studi di base, clinici e epidemiologici. La base molecolare su cui si appoggia tale consapevolezza è attualmente allo studio. Esistono numerosi modelli animali che si confrontano con accuratezza col modello umano e possono servire come banco di prova per testare varie ipotesi non praticabili in modelli umani. Al contrario, l'effetto dell'ipossia intermittente (insulti ripetuti di ipossia e riossigenazione) sulla cardioprotezione non è altrettanto chiarito, me esiste evidenza sperimentale che nei modelli animali essa sembra avere effetti protettivi, ma i meccanismi molecolari alla base di tale effetto sono ancora oscuri. Alcune forme di ipossia intermittente sono state applicate più per migliorare i risultati atletici e non come parte di una strategia preventiva mirata a diminuire l'impatto delle malattie cardiovascolari nella società moderna. Sembra tuttavia che in training aerobico e l'ipossia intermittente condividano almeno alcune delle vie di stimolazione che portano all'instaurarsi della cardioprotezione, fra cui in particolar modo quelle originate dall'ipossia tissutale, dallo stress ossidativo e dall’angiogenesi.

FINALITA’. Il presente studio sperimentale è mirato a testare la seguente ipotesi: può l’esposizione di animali all'ipossia >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Arsenio Veicsteinas Università degli Studi di MILANO

Obiettivo del Programma di Ricerca

I cittadini di gran parte del mondo occidentale stanno fronteggiando un aumento costante dell’incidenza di malattie cardiovascolari. Ogni anno, tali malattie richiedono più vite umane del cancro, e fino al 2005 rappresentavano la prima causa di mortalità e disabilità in molti Paesi Europei. In considerazione dell’intollerabile peso imposta alla società moderna in termini di vite umane e di costi, oggi si tende a privilegiare la prevenzione delle malattie cardiovascolari mediante azioni sui fattori di rischio. Mentre non è possibile agire su alcuni fattori come sesso, età e storia familiare, altri fattori (fumo, resistenza all’insulina, ipercolesterolemia, obesità, ipertensione, vita sedentaria, stress e depressione) possono essere modificati. Di questi, l’esercizio cardiovascolare aerobico è considerato un intervento di primaria importanza.

Il training aerobico è conosciuto come un modo per ridurre il rischio di malattie cardiovascolari. Questa consapevolezza è basata su solidi studi di base, clinici e epidemiologici che supportano l’idea che l’esercizio ha effetti favorevoli sulla salute dell’Uomo e specificatamente sulla cardioprotezione. Alla base di essi, sussiste l’osservazione che l’esercizio può essere considerato un modo per esporre il muscolo e il cuore a ripetuti insulti ipossici. Infatti, durante l'esercizio, la tensione di O2 (PO2) nel miocardio e nel muscolo scheletrico diminuisce progressivamente in proporzione all'intensit >>>

Risultati parziali attesi

In linea di principio, come principale risultato di questo studio, ci aspettiamo di raccogliere dati inerenti alla ricerca di base sui meccanismi di adattamento a ipossia intermittente e training aerobico. La nozione di additività o complementarietà dei postulati effetti cardioprotettivi derivati da IH e training non corrisponde solo ad una mera associazione di effetti, ma potrebbe aiutare a rispondere all’interrogativo se le vie di segnalazione reclutate da ipossia intermittente e training inducano gli stessi pathways cellulari o se essi siano diversi. Per quello che ci risulta, tale associazione non è mai stata studiata nel passato. Il coinvolgimento nel gruppo scientifico della presente proposta di fisiologi, biochimici, patologi e biologi cellulari e molecolari, ciascuno con le sue esperienze e know-how specifici, contribuirà a fornire un quadro integrato del fenomeno in esame. Pertanto, la semplice nozione che ipossia intermittente e training sono o non sono sinergici nel fornire cardioprotezione sarà accompagnata dalla formulazione di un’ipotesi concreta del meccanismo di espressione di geni e proteine coinvolte. Inoltre, tale nozione sarà accompagnata dalla valutazione se la protezione cardiaca fornita da ipossia intermittente può potenzialmente sostituire quella fornita dal training aerobico, valutazione che potrebbe essere oggetto diimportnati sviluppi clinici e sociali.

Come strutturato, l’impatto di questo studio non sarà limitato alla scienza di >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

LA RISPOSTA CELLULARE ALL'IPOSSIA. La PO2 cellulare è un marcatore dinamico del bilancio tra disponibilità e domanda di O2, ossia dell’ipossia. Nel muscolo scheletrico e cardiaco, durante l’esercizio, PO2 scende fino a 3-4 mm Hg (1). Dato che i mitocondri operano a pieno regime anche a PO2 molto bassa (2), tale PO2 può sostenere adeguatamente il metabolismo aerobico, ma massimizza il gradiente di O2 tra la circolazione e i mitocondri, favorendo in tal modo la diffusione dell’O2. In effetti, >90% O2 è assunto per l’ossidazione e l’ottenimento di energia metabolica, ma la frazione restante di O2 può o essere ossidata parzialmente dando origine a specie reattive dell’O2 (ROS), o agire come messaggero che attiva vie di segnalazione mirate alla compensazione dell’ipossia. L’esempio meglio conosciuto di tale funzione è la reazione di idrossilazione della prolina, catalizzata dalle prolil idrossilasi (PHDs) (3,4). Sentendo la presenza di O2, PHDs modulano l’idrossilazione del fattore inducibile dall’ipossia-1 (HIF) (5): mentre HIF idrossilato è marcato per la distruzione (6), l’ipossia inibisce PHDs e stabilizza HIF, che agisce come DNA-binding protein con estesi effetti sull’espressione di geni coinvolti nella resistenza all’ipossia, per esempio quelli collegati a sopravvivenza, apoptosi, proliferazione, eritropoiesi, angiogenesi e metabolismo di NO (7). In ratti esposti a 10% O2, l’attivazione di HIF nel miocardio in vivo è rapida (<1h), resta elevata per >>>