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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

PROGRAMMA DI RICERCA 2007

italiano - english
Unità di Ricerca
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Classificazione brevettuale
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Classificazione geografica
Parole Chiave
MONOCITI/MACROFAGI, INFIAMMAZIONE, GENOMICA, PROTEOMICA, SYSTEM BIOLOGY

Approccio integrato di biologia sistemica per la ricostruzione dei processi di segnalazione molecolari e di attivazione monocitaria/macrofagica in risposta a stimoli infiammatori in condizioni fisiologiche mediante tecnologie omiche.

Università degli Studi di Milano
Abstract
Negli organismi sani, l’infiammazione rappresenta il primo meccanismo di difesa i cui attori principali sono i monociti/macrofagi; in effetti, un aumento incontrollato della loro attività è alla base di un insieme di condizioni patologiche che includono malattie autoinfiammatorie, infiammatorie croniche e patologie autoimmuni. La comprensione delle basi molecolari dell’attivazione macrofagica rappresenta, dunque, un passaggio fondamentale per comprendere i disturbi infiammatori e sviluppare nuove strategie terapeutiche. In situazioni fisiologiche, l’attivazione monocitaria in risposta a stimoli infiammatori è molto complessa dal punto di vista biologico e, considerando anche l’incompleta conoscenza del sistema, diventa prioritario sviluppare un approccio di biologia sistemica (systems biology) per comprendere non solo i singoli geni e le singole proteine, ma anche le intere reti di interazione cellulare e molecolare che sono alla base di tale processo. In questo contesto, i profili di espressione su scala genomica e gli strumenti bioinformatici per la relativa analisi permettono di individuare nuovi modelli interpretativi del funzionamento cellulare e di ricostruire le reti di regolazione che lo determinano. L’accumulo di grandi quantità di dati d’annotazione, strutturali e funzionali, relativi alle sequenze genomiche, insieme allo sviluppo di framework computazionali per l’analisi dell’espressione genica e per l’integrazione dei diversi tipi di informazioni rappresentano >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca
Cristina Battaglia Università degli Studi di MILANO
Obiettivo del Programma di Ricerca
A) La definizione di un modello d’attivazione in vitro di monociti/macrofagi rappresentativo dell’infiammazione in condizioni normali;
B) Ottenimento di un modello cellulare trasferibile per lo studio del comportamento cellulare di monociti d’individui affetti da malattie infiammatorie croniche o autoimmuni;
C) l’identificazione di una mappa trascrittomica costituita dai geni, microRNA espressi in modo differenziale nel modello d’attivazione dei monociti;
D) L’identificazione della mappa del proteoma/secretoma derivante dai campioni biologici in studio
E) La caratterizzazione delle funzioni di MafB nella biologia dei monociti / macrofagi e dei suoi bersagli molecolari
F) L’identificazione di siti putativi di legame per MafB sui promotori di geni correlati al differenziamento e all’attivazione monocito / macrofagica
G) La produzione di una banca dati integrata con dati genomici e proteomici relativi all’attivazione monocitica/macrofagica;
H) L’identificazione di regioni genomiche differenzialmente espresse o arricchite in specifiche caratteristiche;
I) La ricostruzione delle reti d’interazione molecolare nell’attivazione monocitica/macrofagica
J) Fornire una cornice computazionale per l’integrazione di dati prodotti in questo studio con informazioni biologiche esistenti con un approccio integrato genomico, proteomico e bioinformatico per decifrare il complesso sistema biologico alla base dei processi >>>

Risultati parziali attesi
I risultati attesi dalle attività di ricerca delle cinque unità coinvolte nel progetto riguarderanno:
1) il sistema biologico costituito dalla attivazione in vitro di monociti di donatori sani stimolati in sequenza con agenti infiammatori e antinfiammatori dove ci si aspetta di mettere a punto un modello di risposta a stimoli infettivi in condizioni fisiologiche (infiammazione M1 e risposta di difesa seguita da regolazione negativa dell’infiammazione e attivazione dei meccanismi di riparazione) con l’obiettivo di ottenere un modello trasferibile allo studio del comportamento cellulare di monociti di individui affetti da malattie infiammatorie croniche e autoimmuni.

2) le tecnologie -omiche,come i microarray, la cromatografia capillare bidimensionale abbinata alla spettrometria di massa, saranno utilizzate al fine di ottenere i seguenti risultati: a) una caratterizzazione del DNA dei campioni biologici, in termini d’analisi del normale stato di diplopia, assenza di zone d’autozigosità e/o presenza di polimorfismi del numero di copie (CNV); b) l’identificazione del profilo temporale sia dei trascritti/ geni e microRNA differenzialmente espressi (mappa trascrittomica); c) l’analisi delle proteine secrete dai monociti attivati (mappa del proteoma/ secretoma) nelle varie fasi temporali del modello sperimentale.Lo studio in parallelo d’aspetti molecolari complessi come quelli del trascrittoma e del proteoma permetterà di individuare a quale livello molecolare >>>

Durata
24 mesi
Base di partenza scientifica nazionale o internazionale
Negli organismi sani, l’infiammazione rappresenta il primo meccanismo di difesa e i macrofagi sono tra gli attori principali di questo processo, tanto che un aumento incontrollato della loro attività è alla base di diverse condizioni patologiche. La comprensione delle basi molecolari dell’attivazione monocitaria/macrofagica rappresenta, dunque, un passaggio fondamentale per lo studio e la cura di patologie infiammatorie. I fagociti mononucleati (monociti/macrofagi) sono essenziali per la difesa dell’ospite, sia per quanto riguarda l’eliminazione diretta d’agenti esterni che come organizzatori delle fasi d’inizio e di risoluzione dell’infiammazione La polarizzazione M1/M2 dei macrofagi definisce in maniera semplificata le differenti tipologie di programmi d’attivazione alle quali le cellule rispondono per svolgere le loro funzioni difensive in caso di bisogno. I macrofagi M1 (attivazione classica) sono attivati da IFN-? da solo o insieme a stimoli microbici (es. LPS) o citochine (es. TNFa). D’altro canto, citochine anti-infiammatorie come IL-4, IL-13 e IL-10 inducono una tipologia alternativa d’attivazione macrofagica. Perciò, la risposta infiammatoria iniziale è condotta da macrofagi attivati in maniera classica (M1), che eliminano i microorganismi invasori e promuovono la risposta infiammatoria, mentre la fase di risoluzione è svolta da macrofagi attivati in maniera alternativa (M2), iporeattivi agli stimoli infiammatori e coinvolti nell’eliminazione di cellule e tessuti >>>