RICERCA ITALIANA     

Ezio-patogenesi della fibrosi retroperitoneale idiopatica

Università degli Studi di Parma

Abstract

La fibrosi retroperitoneale idiopatica (FRI) è una patologia rara caratterizzata da un tessuto fibro-infiammatorio che circonda l'aorta addominale ed imbriglia gli ureteri, causando stenosi ureterale e insufficienza renale acuta. In alcuni casi questo tessuto si sviluppa intorno ad un’aorta aneurismatica; l’insieme di forme aneurismatiche e non rappresenta la cosiddetta “periaortite cronica”. La FRI mostra istologicamente un abbondante tessuto fibrotico, con fibroblasti, miofibroblasti e fibre collagene di tipo I, associato ad un infiltrato infiammatorio costituito da linfociti B, T (sia CD4+ che CD8+), macrofagi e plasmacellule.
La patogenesi della FRI non è nota, ma si ipotizza che essa possa derivare da un processo sistemico di origine autoimmune: essa è infatti associata ad HLA-DRB1*03, un marker di autoimmunità, e spesso si sviluppa in pazienti con autoanticorpi positivi e/o patologie autoimmuni coinvolgenti altri organi. I corticosteroidi, in associazione o meno agli immunosoppressori, sono spesso efficaci nella FRI, ma il decorso clinico è frequentemente cronico-recidivante.
Scopo di questa ricerca è lo studio dei potenziali meccanismi patogenetici coinvolti nella FRI. Lo studio verrà condotto sul materiale biologico (DNA, siero, biopsie retroperitoneali, fibroblasti isolati dalle biopsie stesse) ottenuto da 75 pazienti arruolati presso il nostro centro e dai pazienti che verranno arruolati durante il periodo di svolgimento dello studio.
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Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Carlo Buzio Università degli Studi di PARMA

Obiettivo del Programma di Ricerca

Questo progetto di ricerca mira a definire i potenziali meccanismi eziopatogenetici della fibrosi retroperitoneale idiopatica (FRI). Il progetto si articola sull’integrazione di dati morfologici ed immunofenotipici, rilevabili dall’analisi delle biopsie retroperitoneali dei pazienti con FRI, dati funzionali che possono emergere dallo studio in vitro dei potenziali meccanismi patogenetici postulati, e dati immunogenetici che potranno essere ottenuti dall’analisi dei polimorfismi dei geni coinvolti nella sintesi di alcune molecole coinvolte nei processi flogistici e fibrosanti.

Profilo immunofenotipico delle componenti cellulari delle lesioni retroperitoneali di pazienti con FRI.
Questa parte dello studio ha come primo obiettivo quello di valutare la polarizzazione Thelper (Th) dei linfociti CD4+ infiltranti il tessuto retroperitoneale in pazienti con FRI. Verrà quindi valutata l’espressione di molecole che definiscono il fenotipo Th1 (e.g. IL2 ed IFNgamma) e Th2 (IL4 e IL10). Lo studio della polarizzazione Th ha lo scopo di definire attraverso quali meccanismi predominanti si articola il processo infiammatorio retroperitoneale CD4+-mediato. Inoltre, verrà valutata anche l’espressione della chemochina CXCL10 (IP10), secreta dalle cellule monocito-macrofagiche in risposta in seguito a stimolazione IFNgamma-mediata, e del suo recettore CXC3, espresso dai linfociti T. Lo studio dei meccanismi di recruitment di cellule che partecipano al processo flogistico e >>>

Risultati parziali attesi

La rarità della fibrosi retroperitoneale idiopatica (FRI) ha finora impedito la realizzazione di studi- su campioni sufficientemente ampi di pazienti- volti a definirne i meccanismi eziopatogenetici. Inoltre, non sono stati identificati fattori prognostici in grado di predire la risposta alla terapia, le recidive di malattia o l’outcome dei pazienti. Infine, sebbene la FRI mostri in genere una buona risposta alla terapia corticosteroidea, questa deve essere spesso condotta a dosaggi elevati e per periodi prolungati, con i pesanti effetti collaterali che questa comporta; mancano peraltro valide alternative alla terapia steroidea nei pazienti non-responders.
L’ampia casistica reclutata negli ultimi anni presso il nostro centro, corredata di dati clinici e di un set di campioni biologici, offre pertanto l’opportunità di condurre uno studio integrato e multidisciplinare sulla patogenesi della malattia.
L’analisi dei principali meccanismi che governano la flogosi retroperitoneale potrà indurre a comprendere attraverso quali processi si articolano le prime fasi di malattia. In particolare, lo studio dell’espressione tissutale di citochine, chemochine e loro recettori potrà avere due risvolti principali: da un lato potrà far emergere potenziali target per approcci terapeutici immunosoppressivi mirati, e dall’altro potrà identificare molecole delle quali si potrà analizzare il ruolo prognostico, sia relativamente alla loro espressione tissutale sia ai loro livelli >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

La fibrosi retroperitoneale idiopatica (FRI) rappresenta circa il 75% di tutte le forme di fibrosi retroperitoneale e si caratterizza per la presenza di un tessuto fibro-infiammatorio che circonda l’aorta addominale ed i vasi iliaci. La FRI, estendendosi nel retroperitoneo, ingloba strutture viciniori quali gli ureteri, e frequentemente causa uropatia ostruttiva ed insufficienza renale acuta.
La patogenesi della FRI è ancora oscura. Un’iniziale teoria, formulata tra la fine degli anni ’80 e l’inizio degli anni ’90, vedeva nella FRI il risultato di una reazione infiammatoria localizzata a livello periaortico e rivolta verso componenti antigeniche delle placche aterosclerotiche dell’aorta addominale quali le LDL-ossidate ed il ceroide. Vi sono però diversi elementi che sostengono l’ipotesi che la FRI rappresenti una patologia sistemica di origine autoimmune-infiammatoria: i pazienti con FRI spesso presentano all’esordio di malattia sintomi sistemici quali anoressia, astenia e febbricola, frequentemente associati ad elevati livelli di indici di flogosi quali la VES e la proteina C-reattiva; inoltre, è frequente il riscontro di autoanticorpi positivi quali gli antinucleo (ANA), gli anti-muscolo liscio (ASMA), e l’associazione con patologie autoimmuni che colpiscono altri organi (e.g. tiroidite autoimmune di Hashimoto, pancreatite autoimmune). Infine, la patologia è significativamente associata all’allele HLA-DRB1*03, che è a sua volta un marker di numerose condizioni >>>