RICERCA ITALIANA     

Carcinoma papillare della tiroide sdifferenziato: caratteristiche cliniche, cellulari, molecolari; sintesi e farmacologia preclinica di nuovi agenti terapeutici inibitori delle tirosinchinasi.

Università di Pisa

Abstract

Il carcinoma papillare della tiroide sdifferenziato (DPTC) presenta una crescita rapida, un comportamento clinico aggressivo, con diffusione metastatica, e perdita della capacità di captare il radioiodio, rendendo perciò inefficace questa terapia; chemio- e radioterapia hanno dimostrato scarsa efficacia, mentre nuove molecole con attività inbitoria delle tirosinchinasi (TKIs) sembrano avere effetti antitumorali promettenti a livello clinico.
Scopo del progetto di ricerca è quello di caratterizzare a livello clinico e molecolare il DPTC, di produrre nuove molecole con attività inbitoria delle tirosinchinasi (TKIs) e di testare il loro effetto in studi di farmacologia preclinica su colture primarie di DPTC.
I pazienti operati per carcinoma papillare dedifferenziato della tiroide (DPTC) nelle Unità del Prof. Berti e della Prof.ssa Pelizzo (50 pazienti circa), nei due anni di durata della ricerca, saranno inclusi nello studio. I dati clinici di ogni paziente verrano accuratamente registrati.
Campioni di tessuto di ogni paziente, verrano inviati dalla Unità del Prof. Berti alla Unità della Prof. Pelizzo per la caratterizzazione molecolare.Viceversa, alcuni campioni di tessuto (circa 10) da DPTC raccolti nella Unità della Prof Pelizzo, verrano trasportati rapidamente presso la Unità del Prof. Berti dove saranno ottenenute colture cellulari primarie.
L’unità della Prof. Pelizzo analizzerà l'espressione genetica di parecchi trasportatori di membrana >>>

Coordinatore Scientifico del Programma di Ricerca

Piero Berti Università degli Studi di PISA

Obiettivo del Programma di Ricerca

I carcinomi papillari della tiroide vengono generalmente trattati con successo dall’approccio combinato di chirurgia, terapia radiometabolica e terapia TSH-soppressiva. Questo approccio terapeutico tuttavia non impedisce l’insorgenza di recidive nel 20-40% dei casi (Mazzaferri EL, 2002: Schlumberger MJ, 1998). Nei casi di recidiva tumorale si può verificare una sdifferenziazione cellulare (carcinoma papillare sdifferenziato; DPTC) che porta ad una crescita tumorale più rapida, un comportamento clinico più aggressivo, con diffusione metastatica e dalla perdita della capacità di captare il radioiodio da parte della neoplasia, rendendo inefficace questa terapia. A questo stadio avanzato anche chemio- e radioterapia hanno dimostrato scarsa efficacia ed il carcinoma sdifferenziato risulta il responsabile della maggior parte dei decessi dovuti al carcinoma tiroideo (Haugen BR,1999).
ALTERAZIONI MOLECOLARI NEL CARCINOMA TIROIDEO
Riarrangiamenti di RET/PTC sono stati riscontrati nel 30-50% dei carcinomi papillari sporadici dell’adulto, mutazioni di RAS nel 10% circa e di BRAF nel 40% circa; non è invece mai stata dimostrata alcuna associazione tra queste mutazioni (Krause DS, 2005; Braga-Brasaria M, 2003).
Nei carcinomi papillari indotti da radiazioni ed in quelli insorti in età pediatrica riarrangiamenti del gene RET/PTC sono stati invece dimostrati nel 50-80% dei casi; la mutazione di BRAF è stata dimostrata nel 10% (Krause DS, 2005; Braga-Brasaria M, 2003) >>>

Risultati parziali attesi

RISULTATI ATTESI, UNITA’ DELLA PROF.SSA PELIZZO.
RISULTATI PRELIMINARI.
Studi preliminari sono stati condotti dall’Unità della Prof.ssa Pelizzo in un numero limitato di pazienti (10) con DPTC. I tumori non in grado di captare lo iodio avevano una lieve riduzione dell’espressione di NIS, una significativa riduzione dei livelli di espressione di tireoglobulina (Tg), tireoperossidasi (TPO), e pendrina (PDS), un significativo incremento di GLUT-1, ed una più elevata frequenza di mutazioni BRAF. La mutazione BRAF600E, nei tumori della tiroide metastatici, era associata con una marcata riduzione dell’espressione di TPO e PDS, ed un considerevole incremento di GLUT-1.
RISULTATI ATTESI.
Espressione dei geni di differenziazione tiroidei.
I livelli di mRNA di NIS, Tg, TPO e PDS saranno probabilmente più bassi nei carcinomi tiroidei che nei tessuti normali. Nei DPTC verosimilmente sarà trovata solo una lieve riduzione dei livelli di NIS in paragone con i tumori primari, ma i livelli dei trascritti di Tg, TPO e PDS saranno più bassi. Ci si attende che per ogni gene tiroideo, le metastasi captanti il radioiodio avranno livelli di mRNA simili a quelli del tumore primario. Sarà ricercata una correlazione fra l’espressione di Tg, TPO e PDS.
Espressione dei geni correlati al metabolismo del glucosio.
In paragone ai tessuti normali, i tumori primari e le recidive probabilmente dimostreranno un lieve aumento dei livelli di mRNA per GLUT-1, che >>>

Durata

24 mesi

Base di partenza scientifica nazionale o internazionale

INTRODUZIONE
Il carcinoma papillare della tiroide rappresenta la neoplasia maligna endocrina più frequente e l’1% circa delle neoplasie umane. Gli istotipi papillare e follicolare insieme rappresentano il 90% circa dei carcinomi differenziati della tiroide (CDT). I CDT vengono generalmente trattati con successo dall’approccio combinato di chirurgia, terapia radiometabolica e terapia TSH-soppressiva. Questo approccio terapeutico tuttavia non impedisce l’insorgenza di recidive nel 20-40% dei casi (Mazzaferri EL, 2002: Schlumberger MJ, 1998). Nei casi di recidiva tumorale si può verificare una sdifferenziazione cellulare che porta ad una crescita tumorale più rapida, un comportamento clinico più aggressivo, con diffusione metastatica e la perdita della capacità di captare il radioiodio da parte della neoplasia, rendendo inefficace questa terapia. A questo stadio avanzato anche chemio- e radioterapia hanno dimostrato scarsa efficacia ed il carcinoma sdifferenziato risulta il responsabile della maggior parte dei decessi dovuti al carcinoma tiroideo (Haugen BR,1999).


ALTERAZIONI MOLECOLARI NEL CARCINOMA TIROIDEO SDIFFERENZIATO
La iodocaptazione è un meccanismo regolato dal TSH che coinvolge un trasporto energia-dipendente mediato dal NIS (Na/I Symporter) (Haugen BR,1999; Filetti S,1999) situato sulla superficie basilaterale del tireocita ed un trasporto passivo localizzato alla superficie apicale, dove sembra essere coinvolto il gene per la >>>