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Sulla base di quanto indicato nella Sezione 2.4 (Base di partenza scientifica) il programma dell'UR si articolerà come di seguito riportato. 1. OMO- ED ETEROCICLI DA BUILDING-BLOCKS NITROVINILICI, NITRO- E DINITRO-BUTADIENICI 1A. Reattività di 1,4-diaril-2,3-dinitro-1,3-butadieni derivanti dall'apertura d'anello del 3,4-dinitrotiofene. Le due unità nitroviniliche dell'1-4-bis(dietilammino)-2,3-dinitro-1,3-butadiene (I) (risultante dall'apertura d'anello del 3,4-dinitrotiofene con dietilammina in etanolo) possono essere differenziate tramite la preparazione di 1,4-diaril-2,3-dinitro-1,3-butadieni non simmetrici (II) (tramite sostituzione dei due dietilammino gruppi con due residui aromatici diversi) oppure per monociclopropanazione con diazometano degli 1,4-diaril-2,3-dinitro-1,3-butadieni simmetrici (III). Tale possibilità di differenziazione verrà sfruttata per la sintesi sia di nuovi eterocicli (pirroli, isossazoline, isossazoli) funzionalizzati sia di derivati 1,1'-bis(eterociclici) caratterizzati da due eterocicli diversi. A tale scopo verrà utilizzata, ad esempio, la reattività dei sistemi nitrovinilici nei confronti del diazometano o di isonitrili, così come l'isomerizzazione di unità nitrociclopropaniche ad isossazoline N-ossidi, seguita da riduzione e/o ossidazione accompagnata da aromatizzazione. 1B. Reattività di (metilsolfonil)nitrobutadieni derivanti dall'apertura d'anello di beta-nitrotiofeni. Gli 1-aril-2-nitro-4-metilsolfonil-1,3-butadieni (IV) sono ottenibili da una iniziale apertura d'anello del 3-nitrotiofene con pirrolidina e AgNO3 in etanolo, seguita da sostituzione del gruppo pirrolidino con l'arile di un reattivo di Grignard e successiva ossidazione del metiltio gruppo. Verrà studiato in dettaglio il comportamento dei composti (IV) a) al riscaldamento in soluzione e b) al trattamento con basi in solvente inerte. Il confronto tra i risultati così ottenuti e quelli forniti (in ricerche attualmente in corso nell'ambito del progetto PRIN-2002) dai 3-(fenilsolfonil)derivati (V) (provenienti da una iniziale apertura d'anello del 3-fenilsolfonil-4-nitrotiofene) consentirà di acquisire più dettagliate informazioni di tipo meccanicistico sui processi coinvolti, contribuendo anche a meglio definire i limiti delle possibili utilizzazioni sintetiche di tali building-blocks polifunzionalizzati. 1C. Reattività di nitrovinili derivanti dall'apertura d'anello del 3-nitrobenzotiofene. Il trattamento del 3-nitrobenzo[b]tiofene (VI) con pirrolidina e AgNO3 in etanolo conduce, dopo opportune trasformazioni del prodotto iniziale di apertura, ad alfa-nitrovinilbenzeni (VII) caratterizzati da un sostituente alchilsolfonile (RSO2) in posizione orto, la natura di R dipendendo dall'alogenoderivato utilizzato nella condensazione con il solfuro d'argento derivante dalla iniziale apertura dell'anello tiofenico. A proseguimento di indagini già in corso verrà studiato il comportamento di (VII) al variare di R (R = CHR'R") per trattamento con basi in solvente inerte, con particolare attenzione agli aspetti stereochimici. I prodotti derivanti dall'attesa addizione di Michael intramolecolare sul doppio legame del gruppo nitrovinilico costituiranno la base per lo sviluppo di vie sintetiche finalizzate alla preparazione di nuovi sistemi eterociclici condensati variamente funzionalizzati. 1D. Reattività di nitroalcheni elettronpoveri nei confronti di sistemi elettrofili di tipo aldeidico o imminico. In collaborazione con l'UR di Camerino alcuni dei building-blocks nitroalchenici ottenibili dalla iniziale apertura d'anello di nitrotiofeni verranno utilizzati nell'addizione a sistemi elettrofili di tipo aldeidico o imminico (processi di tipo Baylis-Hillman). 2. STUDI MECCANICISTICI SULLE REAZIONI DI TRASPOSIZIONE DI Z-IDRAZONI DI 3-ACIL-5-AMMINO-1,2,4-OSSADIAZOLI (in collaborazione con l'UR di Modena per quanto riguarda la sintesi di idrazoni di ossadiazoli variamente sostituiti all'azoto idrazonico) Recentemente è stato studiato il meccanismo della trasposizione (reazione di Boulton-Katritzky, BKR) dello Z-fenilidrazone e dello Z-2,4-dinitrofenilidrazone del 5-ammino-3-benzoil-1,2,4-ossadiazolo in un ampio intervallo di concentrazioni idrogenioniche in diossano/acqua. I risultati cinetici ottenuti hanno evidenziato l'importanza del gruppo amminico in posizione 5 che consente, solo nel caso del primo idrazone, il verificarsi di un percorso di reazione acido-specifico-catalizzato accanto agli attesi percorsi non-catalizzato e base-catalizzato. 2A. La reazione di trasposizione di Z-idrazoni del 5-ammino-3-benzoil-1,2,4-ossadiazolo verrà ora estesa a numerosi Z-fenilidrazoni meta- e para-sostituiti nello stesso solvente, al fine di valutare l'effetto del sostituente elettron-donatore o -accettore sui diversi percorsi di reazione. 2B. In un limitato numero di casi, la reazione di trasposizione degli Z-fenilidrazoni del 5-ammino-3-benzoil-1,2,4-ossadiazolo verrà anche studiata in un solvente anidro (ad esempio, toluene) in presenza di acidi organici (acidi acetici mono-, di- e tri-alogeno sostituiti) allo scopo di verificare l'esistenza di un percorso acido-catalizzato anche in idrazoni contenenti sostituenti fortemente elettron-attrattori. 2C. In collaborazione con il gruppo di ricerca del Prof. A. Bottoni (Dipartimento di Chimica "G. Ciamician" dell'Università di Bologna) verrà condotta un'indagine meccanicistica di tipo teorico su alcuni Z-idrazoni di 3-acil-5-ammino-1,2,4-ossadiazoli per ottenere informazioni sul percorso acido-catalizzato utilizzando metodi di calcolo ab initio del tipo DFT basati sul funzionale B3LYP. 2D. Nell'ambito dello studio delle BKR verrà esaminata cineticamente la trasposizione dello Z-fenilidrazone del 3-benzoil-5-fenil-1,2,4-ossadiazolo nel triazolo corrispondente in liquidi ionici (solventi organici non-convenzionali) in presenza di basi organiche: quello in oggetto rappresenta il primo studio di una reazione di sostituzione nucleofila intramolecolare in liquidi ionici. Verrà anche studiata la trasposizione in diossano/acqua di Z-idrazoni del 3-benzoil-5-fenil-1,2,4-ossadiazolo contenenti sull'azoto idrazonico sostituenti fortemente elettron-attrattori allo scopo di raccogliere informazioni sul loro effetto sul meccanismo della catalisi basica. 3. SINTESI DI ALOGENOBENZOFURAZANI E LORO UTILIZZO COME DERIVATIZZANTI FLUOROGENICI IN ANALISI CHIMICO-CLINICHE Come ricordato nella Base di partenza scientifica, la scarsa reattività dei derivatizzanti oggi utilizzati nella routine chimico-clinica e la non ottimale efficienza degli agenti riducenti impiegati non sempre garantiscono l'affidabilità del dato analitico. Pertanto, l'individuazione di nuovi agenti derivatizzanti dotati di migliori requisiti di reattività/selettività verso i tioli, tali da consentire l'adozione di condizioni di reazione più blande, e l'identificazione di sistemi riducenti più efficienti sono obbiettivi di sicuro interesse. In questo ambito, l'UR ha proceduto recentemente alla sintesi di un nuovo agente derivatizzante, l'ammonio 6-bromo-7-fluorobenzo-2-osso-1,3-diazolo-4-solfonato (SBD-BF), che, pur conservando caratteristiche di fluorogenicità e selettività verso i tioli del tutto analoghe a quelle del SBD-F (ammonio 7-fluorobenzo-2-osso-1,3-diazolo-4-solfonato), è assai più reattivo di quest'ultimo. 3A. Verranno svolte ulteriori indagini in condizioni più simili a quelle delle analisi chimico-cliniche su liquidi biologici al fine di confermare ed arricchire i promettenti risultati forniti dal SBD-BF, verificando così le potenzialità di questo nuovo reattivo nelle analisi chimico-cliniche, le quali potrebbero dunque essere condotte, come auspicato, in condizioni di reazione più blande. 3B. E' in programma la sintesi di altri analoghi benzofurazanici con l'obbiettivo di giungere, se possibile, a disporre di reagenti dotati di proprietà ulteriormente migliorate. 3C. Anche la ricerca di agenti riducenti dei solfuri più efficaci e meglio compatibili con le condizioni richieste per le analisi su fluidi biologici sarà oggetto di ricerche nell'ambito del nostro gruppo. 4. NITROVINILAZIONI DI ENOLATI ED ENAMMINE (in collaborazione, in parte, con l'UR di Modena) 4A. Addizioni 1,4 coniugate degli enolati di litio e di zinco di gamma lattoni variamente funzionalizzati a nitroenammine. Tra gli scopi del progetto vi è innanzitutto quello della ulteriore alfa-funzionalizzazione di alfa-alchil-gamma-lattoni, mediante la reazione di addizione-eliminazione con nitroenammine, anche a struttura complessa. La reazione, che potrà presentare, in presenza di più stereocentri, diastereoselettività, porterà inizialmente alla formazione di gamma-lattoni alfa-nitroalchenilati. Lo studio della diastereoselettività della reazione costituirà un primo aspetto da indagare. Un ulteriore argomento, che riguarderà l'aspetto sintetico, sarà la modificazione della catena così introdotta, sia mediante riduzione parziale o totale, sia, nel caso di catene più complesse, ad esempio, per la presenza di funzioni metiltioliche, mediante denitrazione e desolforazione. Interessante risulta la possibile trasformazione dei lattoni alfa funzionalizzati in lattami, mediante attacco nucleofilo da parte dell'ammino gruppo con conseguente apertura dell'anello lattonico. Ciò consentirà l'accesso a una vasta serie di lattami a funzionalità complessa. In presenza di nitroenammine chirali, ad esempio, quando la componente amminica è la (S)-(+)-2-metossimetilpirrolidina, verrà studiata anche l'induzione asimmetrica. Gamma-lattoni di particolare importanza sono quelli beta-carbossisostituiti, che costituiscono il gruppo degli acidi paraconici. Il gruppo di ricerca di Trieste ha già al suo attivo diversi studi di sintesi enantioselettive di alcuni di tali sistemi. Si intende proseguire l'indagine funzionalizzandoli in alfa mediante nitroalchenilazione, con l'obiettivo finale di ottenere lattami funzionalizzati enantiomericamente puri. La enantioselezione verrà effettuata mediante risoluzione cinetica enzimatica. 4B. Reattività di alfa-metilenoindoline chirali raceme con nitroolefine coniugate. Verranno utilizzate, in particolare, nitroolefine coniugate portanti sul carbonio elettrofilo un gruppo a richiesta sterica, con l'obbiettivo di verificare la possibile induzione asimmetrica 1,4 non ancora studiata. In principio sarebbe possibile anche la formazione di spirocomposti di tipo 1,2-ossazino N-ossidi diastereomeri oppure di spirociclobutani. I primi si formerebbero dall'indolina per reazione di formale addizione di Diels-Alder a domanda elettronica inversa, i secondi per formale [2+2] cicloaddizione. Le stesse alfa-metilenoindoline chirali raceme verranno fatte reagire anche con beta-nitroenammine primarie e con 1,4-diammino-2,3-dinitro-1,3-butadieni in presenza di un opportuno acido di Lewis, anche allo scopo di verificare l'esistenza di un equilibrio anello spiranico-catena aperta, che, come è stato osservato, determinerebbe fotocromismo della molecola stessa e quindi la possibilità di un suo utilizzo industriale nel campo dell'ottica. 5. ANALISI DELL'ATTIVITA' CALCIOANTAGONISTA DI SISTEMI ETEROCICLICI CONDENSATI L'ipotesi 3D-farmacoforica recentemente formulata (vedi Sezione 2.4) utilizzando i dati sull'attività calcioantagonista (CEB: calcium entry blocker activity) di una serie di 8-aril-8-alcossi-5-metil-8H-[1,4]tiazino[3,4-c][1,2,4]ossadiazol-3-oni (arile = 4-bromo- e 4-cloro-fenile) può fornire un nuovo metodo per predire attività inotrope per ulteriori prodotti. Tale modello verrà utilizzato (in collaborazione con il Prof. Cruciani - Università di Perugia) per realizzare un veloce screening previsionale della attività CEB dei prodotti riportati nei database commerciali. 6. DETERMINAZIONE DELLA STRUTTURA E DELLE PROPRIETA' GEOMETRICHE ED ELETTRONICHE DI COMPOSTI ORGANICI. 6A. Quando lo si riterrà utile, le ricerche delle differenti UR verranno accompagnate da (i) determinazioni della struttura molecolare per diffrazione ai raggi-X su monocristalli dei composti ottenuti, per confermarne l'identificazione e/o chiarire dettagli strutturali, (ii) studi configurazionali e conformazionali sia sui substrati che sui prodotti [tramite spettroscopia NMR, calcoli di meccanica molecolare (MM) o ab-initio (HF, B3LYP)] per una migliore comprensione della stereochimica del processo, (iii) calcoli teorici di barriere di attivazione per ottenere un miglior razionale delle reattività osservate e per dare supporto ai meccanismi proposti. 6B. In collaborazione con l'Università di Bologna la nostra UR ha analizzato a fondo le variazioni di chemical-shift in spettri 13C NMR per ottenere informazioni sulla distribuzione elettronica e sugli effetti di risonanza dei sostituenti in derivati benzenici e tiofenici e in addotti di Meisenheimer tiofenici. Questa analisi sarà estesa ad altri derivati tiofenici e a composti correlati, in particolare 2- e 3-nitrobenzo[b]tiofeni e i corrispondenti addotti sigma in modo da raggiungere una più approfondita conoscenza riguardo le reattività relative di benzotiofeni nitroattivati nei confronti di nucleofili. Questi studi saranno integrati da studi cinetici e termodinamici e da calcoli ab-inizio. 6C. Nel corso degli ultimi 25 anni, in collaborazione con il Prof. R.J. Abraham (Università di Liverpool) abbiamo affinato la tecnica dei Lanthanide-Induced Shift (LIS) per un'accurata analisi conformazionale di aldeidi, chetoni, esteri, lattoni, epossidi e solfossidi. E' in programma la verifica dell'applicabilità della stessa tecnica a lattami ed altre ammidi, composti per i quali sono da mettere in conto problemi addizionali (ad es. legami idrogeno intermolecolari e flessibilità di angoli di legame). Studi conformazionali saranno integrati da calcoli di meccanica molecolare (MM) e ab-initio (HF, B3LYP).
