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UNITA' DI RICERCA
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Bibliografia
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Programma di ricerca
Sintesi e reattività/attività di sistemi insaturi funzionalizzati. Parte II.Università di riferimento
Università degli Studi di MODENA e REGGIO EMILIA - CHIMICA - MODENA(MO)Responsabile dell'Unità di ricerca
Ugo Maria PAGNONIDescrizione
I Ricercatori dell'Università di Modena-Reggio Emilia hanno come obiettivo iniziale la sintesi dell'anidride chetomellica A (2) (un potente inibitore naturale della Ras Farnesil Protein Transferasi) a partire dalla N-allil-2,2-dicloropalmitammide (1) attraverso una serie di stadi che in sequenza coinvolgeranno: la ciclizzazione radicalica, il riarrangiamento funzionale del 2-pirrolidinone clorurato intermedio, l'idrolisi del prodotto di riarrangiamento a maleimmide, e infine l'idrolisi di quest'ultima ad anidride maleica.
Sarà necessario attivare: i) la ricerca di gruppi protettivi (PG) che permettano di ottenere il passaggio diretto dai prodotti primari del riarrangiamento al nucleo 2,5-furandionico; e ii) lo studio approfondito del meccanismo che governa il riarrangiamento funzionale. Una via alternativa prevede di partire dall'allilammide senza l'alogeno vinilico; disponendo di solo due alogeni, il riarrangiamento funzionale dovrebbe, quindi, produrre il 5-metossi-3-pirrolin-2-one. Di conseguenza si dovrà implementare nella variante del processo uno stadio di ossidazione aggiuntivo per arrivare al furandione 2. Nella sua variante più efficace, la strategia sarà estesa alla preparazione dell'antibatterico tiromicina (3).
La presenza dell'insaturazione endociclica costituisce uno strumento per il controllo puntuale della dislocazione spaziale delle due appendici legate ai carboni C3 e C4. La caratteristica verrà sfruttata nella sintesi stereoselettiva dell'acido roccellico (5) (antitubercolare), ottenibile per idrogenazione catalitica del doppio legame in posizione 3 dell'anidride chetomellica C (4). Con l'impiego di catalizzatori chirali, o con una risoluzione enzimatica del diestere metilico di 5, si prevede di preparare l'acido roccellico in forma aracemica.
La possibilità di introdurre, infine, una funzione beta-idrossi sull'allilammide 1 aprirebbe la strada a una nuova strategia di sintesi del nucleo degli acidi paraconici [per esempio l'acido roccellarico (6)], sintesi che potrebbe risultare asimmetrica nel caso si riuscisse a controllare la configurazione del carbonio che porta la funzione alcolica. La strategia verrà inoltre adattata alla preparazione del segmento A della tautomicina (antibiotico) e di un ampia gamma di butenolidi bioattivi (antibiotici). I Ricercatori del Dipartimento di Scienze Chimiche dell'Università di Trieste intendono proseguire nel campo delle sintesi chemo-enzimatiche di lattoni e lattami correlati alla classe degli acidi paraconici, ossia l'acido tetraidro-5-oxo-3-furancarbossilico. Il programma, in particolare, prevede di ottenere, in forma enantiomericamente pura, gli stereomeri cis e trans del 2-idrossi-3-metil-4-acetiltetraidrofurano, rispettivamente la (–)-botriodiplodina e la (+)-epibotriodiplodina, composti di interesse farmacologico. La sintesi verrà effettuata a partire dagli esteri chirali racemi cis e trans dell'acido alfa-metilparaconico, dei quali si opererà la enantiodifferenziazione mediante risoluzione cinetica enzimatica. Un processo a più stadi convertirà poi gli acidi alfa-metilparaconici cis e trans, nelle corrispondenti molecole target.
Un secondo obiettivo sarà quello di verificare, anche con calcoli teorici, l'efficienza dell'alfa-chimotripsina nella risoluzione di entrambi i diastereomeri degli esteri degli acidi alfa-benzil- e gamma-benzilparaconici, allo scopo di confrontarne la reattività con quella già osservata, sperimentalmente e studiata teoricamente, nella risoluzione di beta-carbossi-lattami N-benzil sostituiti. Questa parte si avvarrà di collaborazioni già in atto con un gruppo di ricerca del Dipartimento di Ingegneria Chimica, dell'Ambiente e delle Materie Prime dell'Università di Trieste. Inoltre, dato il notevole recente interesse per i lattoni e lattami recanti uno stereocentro quaternario, si intende verificare la possibilità di operare innanzitutto una enantiodifferenziazione mediante comuni idrolasi sugli esteri degli acidi beta-metil- e beta-idrossi-paraconici ed anche sugli analoghi sistemi lattamici, dei quali si opererà anche la sintesi chimica.
Di pari interesse risulta la sintesi chemoenzimatica di acidi aza isoparaconici, cioè i derivati dell'acido 2-oxo-3-pirrolidinilacetico, nei quali l'allontanamento del sito di idrolisi enzimatica dallo stereocentro, presente sull'anello, potrebbe influenzare l'efficienza degli enzimi stessi.
La parte del programma condotta prevalentemente dai Ricercatori dell'Università di Urbino prevede la preparazione di nuovi azoalcheni coniugati aventi un atomo di cloro nella posizione 4 del sistema azo-ene ClCR=C(R1)N=N-R2. Questi derivati possono essere ottenuti da 2,2-dicloroaldeidi e sono in grado di reagire con beta-chetoammidi producendo derivati piridazinici per preliminare addizione 1,4, successiva eliminazione 1,2 di acido cloridrico e finale chiusura ad anello piridazinico. Una varietà di sistemi eterociclici può essere ottenuta per reazione degli 1,2-diaza-1,3-butadieni con tioammidi aventi in posizione alfa un gruppo metilenico o metinico attivato. La capacità da parte dei derivati della 2-cianotioacetamide di dar luogo, in differenti condizioni di reazione, ad attacchi nucleofili mediante l'atomo di zolfo o di carbonio su sistemi eterodienici coniugati di 1,2-diaza-1,3-butadieni R1CH=C(R2)N=N-R3 può produrre anelli tiopirrolidinici, tiofenici e/o tiazolici. Saranno inoltre sintetizzati azoalcheni coniugati legati a silice o a matrici polimeriche mediante l'atomo di azoto R1CH=C(R2)N=N-Matrice. La struttura azoalchenica verrebbe ottenuta per trattamento con base dei rispettivi idrazoni alfa-alogenati per mezzo di una eliminazione 1,4 di acido alogenidrico. Questi reagenti saranno utili nella sintesi in fase solida di pirazoli e di 1,2,3-tiadiazoli, analogamente alle reazioni in fase liquida. Il trattamento di polimeri recanti gruppi carbonilimidazolici con idrazina può fornire benzilcarbazati legati alla matrice polimerica, derivati che possono essere impiegati nella sintesi di nuovi idrazoni alogenati in fase solida per reazione con beta-chetoesteri alfa-alogenati. La successiva eliminazione 1,4 di acido alogenidrico porterebbe alla formazione di nuovi 1-fenilcarbossi-1,2-diaza-1,3-butadieni, utili precursori nella sintesi di 1-amminopirroli in fase solida. Si prevede inoltre di studiare la reazione di azoalcheni coniugati con nucleofili bidentati, quali le etilendiammine, il 2-ammino-1-etantiolo e il 2-mercapto-1-etanolo, per ottenere derivati piperazinici e pirazinici, tiazine sostituiti e derivati pirazolici. Questo programma verrà svolto in modo coordinato dai Ricercatori delle Università di Modena-Reggio Emilia, di Trieste e di Urbino, focalizzando le ricerche sulla sintesi e reattività di sistemi ciclici insaturi con un percorso che rispecchia le competenze presenti nei tre Atenei che si complementano e si integrano nella tematica del progetto stesso. Nell'ambito dei tre Atenei infatti sono ben consolidate esperienze di sintesi chemo- e stereo-selettive basate su sistemi insaturi polifunzionali, di procedure di disimmetrizzazione e di enantiodifferenziazioni enzimatiche, di studi di molecular modeling per la valutazione delle energie di binding enzima-substrato e di indagine strutturale con le più avanzate metodologie spettroscopiche. Gli studi di bioattività saranno condotti sia con Ricercatori nell'ambito del progetto globale, sia con gruppi di ricerca con cui sono già attive queste collaborazioni.
