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INIZIO_TESTO_DA_INDICIZZARE

UNITA' DI RICERCA

italiano - english
Bibliografia
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Programma di ricerca

ATASSIE CON APRASSIA OCULOMOTORIA: Studio clinico e genetico
Università di riferimento
Universita' degli Studi di ROMA - NEUROLOGIA E OTORINOLARINGOIATRIA - ROMA(RM)
Responsabile dell'Unità di ricerca
Carlo CASALI
Descrizione
Il presente studio si propone di arruolare pazienti con ARCA, di selezionare pazienti con diagnosi clinica di AOA 1 e 2 e di condurre l'analisi mutazionale del gene SETX per i pazienti con fenotipo clinico AOA2 1. Reclutamento pazienti – Presso il Dipartimento di Neurologia e Otorinolaringoiatria dell'Università di Roma La Sapienza esiste un centro di Neurogenetica clinica, coordinato dal proponente della presente ricerca, ove afferiscono pazienti (oltre 500 famiglie) affetti da varie malattie degenerative ereditarie di interesse neurologico. Esso rappresenta anche il principale centro di riferimento per la sezione Lazio della Associazione Italiana Lotta alle Sindromi Atassiche. Sono attualmente seguiti oltre 50 pazienti con forme di atassia sporadica o autosomica recessiva o comunque non confermate geneticamente. Tali pazienti costituiranno il materiale per il presente progetto. Questa fase prevederà le seguenti fasi: a. Una rivalutazione del fenotipo clinico alla luce delle recenti acquisizioni in tema di atassie autosomiche recessive (ARCA). Saranno eseguite nuove visite ambulatoriali o a domicilio dei pazienti, sarà rivalutata la storia clinica familiare e personale e si provvederà a raccogliere dati clinici neurologici aggiornati. Saranno in particolare rivalutate le alterazioni dei movimenti oculari allo scopo di individuare la eventuale presenza di aprassia oculomotoria. Tale sintomo è presente nel 86% dei pazienti con AOA1 (Le Ber et al., 2003) ma solo nel 50% dei pazienti con AOA2 (Le Ber et al., 2004). In particolare per questo sottogruppo di pazienti è stata riportata una elevata frequenza nella popolazione europea, una più tardiva età di esordio e un decorso relativamente più benigno. Tali aspetti potranno essere verificati sulla casistica raccolta dall'UO1 e dalle altre UO in cui l'analisi molecolare (vedi sotto) confermasse una diagnosi di AOA2. b. Raccolta dati di tipo paraclinico elettrofisiologico (EMG/ENG, potenziali evocati somatosensoriali e motori, visivi, ecc.) ai fini di precisare l'eventuale partecipazione di sistemi diversi da quello cerebellare nel processo degenerativo. c. Una accurata valutazione delle alterazioni morfologiche e morfometriche della atrofia cerebellare mediante esecuzione di esame MRI. Le immagini verranno analizzate utilizzando il protocollo SIENAX in collaborazione con le UO3 e UO4. d. Dalla rivalutazione della casistica saranno selezionati pazienti candidati ad analisi molecolare per APTX (UO2) e per SETX che sarà eseguita presso la UO1. 2. Analisi mutazionale del gene SETX DNA genomico estratto da linfociti di sangue venoso periferico, previo consenso informato, provenienti dai pazienti con ARCA e con sospetto clinico di AOA2, arruolati presso le varie UO verrà sottoposto ad analisi mediante sequenziamento diretto. Brevemente mediante PCR (polymerase chain reaction) con oligonucleotidi specifici verrà amplificata l'intera regione codificante di SETX. Per lo screening mutazionale, verranno eseguite PCR utilizzando i primer pubblicati per i 24 esoni di SETX comprese le sequenze introniche fiancheggianti (GenBank accession no. AY362728; Moreira et al., 2004). Cento ng di DNA genomico verranno diluiti con acqua fino a 25 ml e riscaldati a 99°C for 3 min. Infine verrà aggiunta la miscela di reazione contenente 1.5 U sample Taq Polymerase, 1X Taq Polymerase Buffer, 0.5 mM di ciascun primer, 100 mM di dATP, dCTP, dGTP, dTTP in un volume totale di 50 ml; 10% di dCTP marcato con P33. Verranno eseguiti 35 cicli con uno schema di 95°C per 20'', 56°C per 20'' e 72°C per 20''. Ad essi seguirà un ciclo finale a 72°C per 4 minuti. I frammenti ottenuti verranno sottoposti ad analisi SSCP (single strand conformational polymorphism) come segue. I frammenti di PCR verranno diluiti 1/10 in soluzione denaturante (95% formamide/20mM EDTA/ 0.05% bromophenol blue/0.05% xylene cyanol), portati ad ebollizione per 2 min, posti in ghiaccio e caricati su un gel e sottoposti ad elettroforesi per 14 ore a temperatura ambiente. I gel verranno quindi essiccati e soggetti ad autoradiografia per 18 ore a temperatura ambiente (Sherratt EJ et al, 1996). Le bande con migrazione abnorme saranno infine purificate dal gel e sequenziate automaticamente con ABI 377. 3. Studi funzionali Tutti i pazienti identificati come AOA2 verranno sottoposti a prelievo per ottenere linee linfoblastoidi e sottoposti a protocollo di studio cellulare (UO2) ai fini di ottenere informazioni sui meccanismi fisiopatologici operanti nella AOA2 Risultati attesi: 1. Caratterizzazione di una serie di pazienti con AOA 1 e 2 da una casistica di ARCA. 2. Conferma genetico molecolare mediante analisi mutazione del gene SETX, possibile identificazione di nuove mutazioni o di mutazioni "comuni" in Italia. 3. Possibilità di correlazioni genotipo-fenotipo per pazienti con diagnosi di AOA2 geneticamente confermata. 4. Allestimento di una banca di linee linfoblastoidi di pazienti AOA2 geneticamente confermati per ulteriori studi funzionali.