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Programma di ricerca
ATASSIE CON APRASSIA OCULOMOTORIA: Studio clinico e genetico
Università di riferimento
Università degli Studi di SIENA -
SCIENZE NEUROLOGICHE E DEL COMPORTAMENTO - SIENA(SI)
Responsabile dell'Unità di ricerca
Silvia PALMERI
Descrizione
Il presente progetto di ricerca si propone di approfondire lo studio neurofisiopatologico dell’atassia con aprassia oculomotoria individuando i meccanismi ed i substrati anatomopatologici di danno cerebrale attraverso lo studio delle alterazioni della motilità oculare, della morfo-volumetria cerebrale in RM e correlandoli con il fenotipo clinico, neuropsicologico ed il genotipo. Il progetto si propone anche di utilizzare i dati relativi alle alterazioni della motilità oculare e delle neuroimmagini rilevati in questi pazienti come modello per lo studio dei meccanismi cerebrali di programmazione e apprendimento motorio nelle strategie di coordinazione oculo-cefalica. L’articolazione del progetto prevede: 1) Screenig clinico, sierologico, neurofisiologico, neuro-oftalmologico e neuropsicologico al fine di selezionare nel vasto gruppo delle atassie recessive che vengono seguite presso il nostro Centro, quelle con caratteristiche inquadrabili nelle forme di AOA. 2) Studio della variabilità clinica inter/intra-familiare neurologica ed extra neurologica. Correlazione genotipo/fenotipo ed individuazione di fenotipi particolari “atipici” (Sindromi prevalentemente distoniche o coreiche) 3) Follow-up e definizione della storia naturale di malattia. 4) Studio dei meccanismi patogenetici di danno neurologico nel SNC con indagini di RM convenzionale e quantificazione del danno attraverso tecniche di risonanza quantitativa e qualitativa. 5) Studio dei meccanismi fisiopatologici di danno neurologico e neuropsicologico attraverso la valutazione delle alterazioni della motilità oculare con specifici task per i movimenti saccadici-pursuit e fissazione. Attualmente presso il nostro centro sono seguiti numerosi pazienti con forme di atassia recessiva in cui sono state escluse diagnosi di Atassia Teleangectasia, atassia di Friedreich, atassia spastica e atassia da deficit di vitamina E. Tra questi sono state individuate 2 famiglie con atassia ed aprassia oculare. Tuttavia i recenti dati emersi in letteratura circa la variabilità del fenotipo clinico in relazione all’eterogeneità genotipica ed in relazione all’età, ci inducono a rivalutare molti dei pazienti con fenotipo non del tutto tipico. In particolare sono state descritte forme di AOA con fenotipo francamente coreico o distonico sin dall’inizio e forme in cui l’aprassia oculomotoria è meno rilevante in rapporto all’età, o in cui predomina il nistagmo gaze evoked sin dall’inizio. I pazienti candidati verranno sottoposti in una prima fase ad una rivalutazione neurologica con quantificazione della disabilità mediante scale standardizzate (Expanded Disability Status Scale, EDSS Kurtzke 1983). Uno studio neurofisiologico completo verrà effettuato in tutti i pazienti selezionati. Una valutazione neuropsicologica prevederà la valutazione del QI e la successiva somministrazione di test specifici per le performances cognitive globali (MMSE; Folstain MF.j Psychiatr Res 1975), per la demenza (MDRS; Mattias S Dementia Rating Scale. Psychological Assessment Resources; 1988), per le funzioni mnesiche (Weehsler Memory Scale) ed esecutive( WCST; Nelson. 1976). Esami di laboratorio, routine ematochimica con particolare attenzione ai valori di albuminemia e colesterolemia e valutazione di altri indici utili per la diagnosi differenziale con altre forme di atassia recessiva come la valutazione dell’assetto immunitario, il dosaggio dell’alfa-fetoproteina, dosaggio delle apolipoproteine A1 e B ed il dosaggio di vitamina E, B12, acido folico. Lo studio neuro-oftalmologico con valutazione del sistema afferente (visus, senso cromatico, senso luminoso pupille ed oftalmoscopia) e dei movimenti oculari (fissazione, gaze holding, pursuit, saccadici, VOR, cancellazione dei VOR e nistagmo optocinetico). I pazienti candidati verranno sottoposti ad indagine genetica presso le UO1 e 2 partecipanti al progetto. Nei pazienti che risulteranno portatori della mutazione APTX o SETX verrà effettuata una quantificazione volumetrica dell’atrofia cerebellare e cerebrale tramite tecniche di RM quantitativa e verranno studiate altre aree (nuclei della base, aree corticali frontali-parietali, tronco encefalico). Gli esami RM verranno processati secondo un software da noi allestito :SIENA e SIENAX (Structural, Image Evaluation, using Normalization of Atrophy. Smith SM. Neuroimage 2002) per la valutazione morfometrica della massa cerebrale. Una valutazione chimico patologica del danno cerebrale in vivo sarà effettuata mediante impiego di RM spettroscopica come precedentemente descritto (De Stefano N et al 1995). Gli esami RM saranno effettuati con apparecchio Philips Gyroscan MT 1.5 Tesla (Philips Medical System, The Netherlands) (Fu L, et al. NMR Biomed 1996). I dati di neuroimagini quantitative verranno correlati con quelli di motilità oculare e con il profilo neuropsicologico e l’età del paziente. Lo studio della motilità oculare verrà effettuato mediante la somministrazione di specifici task per i movimenti saccadici. In particolare il software ASTIDET associato ad un sistema di video-based eye tracking da noi utilizzato, consente di valutare in modo accurato e non invasivo i movimenti saccadici nei seguenti task: gap, overlap, memory guided, antisaccadi, saccadi predittive. Valuteremo inoltre i pursuit e la fissazione attraverso lo scan-path di scene più complesse. Lo studio dei movimenti oculari in questa malattia è di particolare interesse non soltanto per la definizione del substrato fisiopatologico della malattia da correlare con il fenotipo clinico, ma in quanto può costituire un modello per lo studio dei meccanismi cerebrali di programmazione ed apprendimento motorio e di coordinazione oculo-cefalica. A questo proposito infatti l’aprassia oculomotoria presente nell’AOA si manifesta come una incapacità a coordinare i movimenti della testa e degli occhi in risposta a stimoli che richiedono lo spostamento laterale dello sguardo. L’incapacità ad effettuare saccadi volontarie in risposta a stimoli periferici, comporta la messa a punto di strategie compensatorie ad opera della testa che raggiunge l’oggetto di interesse prima degli occhi che vengono così allineati al target con piccole saccadi riflesse. Le caratteristiche di questo disturbo dell’oculomozione differiscono dalla forma di aprassia oculomotoria congenita descritta da Cogan (Cogan DG. Am J Ophthalmol 1953) in cui è presente una impossibilità ad iniziare saccadi volontarie sul piano orizzontale in condizioni di immobilizzazione della testa (Zee DS et al Congenital ocular motor apraxia. Brain1977; 100:581-99). In questa forma le saccadi sono alterate solo sul piano orizzontale e presentano un aumento della latenza (alterazione dei meccanismi di triggering delle saccadi) ed una notevole riduzione di ampiezza (ipometriche), mentre la velocità risulta normale (integrità dei meccanismi tronco encefalici di generazione dei movimenti oculari) (Leigh RJ, Zee DS. The neurology of eye movements. 3rd ed. New York: Oxford University Press; 1999) . Lo studio dei movimenti saccadici in questi pazienti (Le Ber I. Brain 2003) ha evidenziato alcune caratteristiche che la differenziano dall’aprassia congenita di Cogan; in particolare risultano alterate anche le saccadi verticali con una notevole riduzione dell’ampiezza (molte piccole saccadi per raggiungere il target) e latenza normale. Le alterazioni rilevate nella AOA, in particolare la scarsa accuratezza delle saccadi, possono in gran parte essere ascrivibili al danno cerebellare in particolare vermiano, documentato nella malattia, ma è possibile che altre aree o circuiti superiori possano essere coinvolte. In particolare dai dati riportati in letteratura è possibile che le aree frontali o parietali o le vie discendenti fronto-collicolo-cerebellari o parieto-collicolari possano essere coinvolte. In pochi casi sono state riportate alterazioni a carico dei nuclei della base, in particolare del nucleo caudato. E’ noto che lesioni a carico dei nuclei della base, come ad esempio nel Parkinson, determinano difficoltà ad iniziare saccadi volontarie soprattutto in task che richiedono apprendimento e working memory (es. ricerca visiva). Organizzazione del lavoro: Il programma relativo al punto 1, 2, 3 sarà svolto nella prima fase del presente progetto e coinvolgerà tutti i partecipanti al progetto; quello relativo ai punti 4 e 5 verrà svolto nella seconda parte sul gruppo di pazienti selezionati e coinvolgerà la Dr. Alessandra Rufa e dr. Gian Luca Mariottini per lo studio della motilità oculare, il Dr Paolo Galluzzi ed il Dr Antonio Giorgio per la parte relativa alle neuroimmagini. Risultati attesi: a) Identificazione di fenotipi candidati all’indagine genetica per AOA1 o AOA2 b) Approfondimento degli aspetti clinici della AOA neurologici ed extra neurologici con individuazione di eventuali fattori di rischio trattabili precocemente. c) Correlazione genotipo/fenotipo e identificazione di fenotipi atipici d) Follow-up clinico strumentale e valutazione della storia naturale di malattia e) Analisi automatizzata delle immagini di RM per la quantificazione dell’atrofia cerebrale e carebellare tramite software SIENA, SIENAX f) Analisi dei movimenti oculari con specifici task di apprendimento saccadico, valutazione dei pursuit e scan-path di scene complesse per la valutazione della fissazione e della ricerca visiva tramite sistema di video-based eye-tracking integrato con software ASTIDET.
