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L'Unità di Ricerca di Pisa collaborerà con i gruppi di Trieste alla messa a punto di modelli tridimensionali anatomo-funzionali basati su metodologie RM integrabili con dati tridimensionali neurofisiologici ed, particolare, con i dati elettroencefalografici. Saranno in primo luogo implementate le tecnologie del tensore di diffusione e del "fiber tracking" e si sperimenteranno nuove soluzioni nell'acquisizione dei dati RM (tensore ad alta risoluzione angolare, tensore ad alta risoluzione spaziale, campionamento regionale anisotropico delle informazioni tensoriali) che rendano possibile la costruzione di modelli connettivistici ad alta risoluzione per l'integrazione con gli altri dati anatomici e con i dati funzionali. In particolare si produrranno in primo luogo modelli tensoriali connettivistici cerebrali sfruttabili dalle altre unità di ricerca per l'elaborazione di modelli neurofisiologici tridimensionali, ed in secondo luogo modelli volumetrici anatomo-funzionali che possano servire da "constraint" per le localizzazioni funzionali elettrofisiologiche. Verranno sperimentate metodiche RM alternative a quelle attualmente in uso per l'Imaging Funzionale, allo scopo di migliorare la precisione di localizzazione funzionale evitando i problemi derivanti dagli artefatti venosi, e di rendere la metodica robusta nei confronti di errori metodologici associati alla incompletezza del modello BOLD. Per tali scopi verranno progettati paradigmi sperimentali in grado di sfruttare al meglio le informazioni innovative che le nuove metodiche fMRI possono fornire e verranno studiati nuovi modelli fisiologici che descrivono il metabolismo cerebrale in fase di attivazione. Una funzione accessoria dell'Unità di Ricerca di Pisa, consisterà nell'analisi e nella risoluzione delle problematiche peculiari di elaborazione e di integrazione dei dati anatomici ad alta risoluzione e dei dati tensoriali sulla struttura connettivistica della sostanza bianca, e di elaborazione dei dati funzionali prodotti da metodiche di Risonanza Magnetica Funzionale (fMRI) innovative, sulla base di un esperienza pluriennale maturata da questa Unità di Ricerca nel campo dell'elaborazione dei dati funzionali (15-19). Mentre le altre Unità di Ricerca del Progetto Coordinato si propongono quindi di perfezionare le metodiche neurofisiologiche e di adattarle in maniera ottimale all'integrazione con i dati anatomo-funzionali di Risonanza Magnetica, questa unità di ricerca intende da un lato partecipare alla programmazione ed alla effettuazione delle attività specifiche delle altre Unità di Ricerca, e dall'altro di produrre i modelli tridimensionali multimodali anatomo-funzionali e connettivistici, e di valutare quantitativamente le potenzialità delle metodiche funzionali "non-BOLD" in termini di sensibilità, specificità e di risoluzione spaziale e temporale in confronto con analoghi esperimenti condotti con metodiche fMRI "convenzionali". Ci si aspetta che le problematiche di perfezionamento delle strategie di acquisizione delle serie temporali, di concreta applicazione agli esperimenti funzionali, e di elaborazione dei dati ottenuti varino notevolmente tra le differenti metodiche. Per quanto riguarda la perfusion-RM, la metodica di scelta verso la quale si è decisamente orientata la letteratura scientifica è l'Arterial Spin Labeling (ASL). I metodi ASL sono sicuramente da preferire rispetto ai metodi di studio della perfusione con iniezione di mezzo di contrasto para- o superparamagnetico per la maggiore agilità dei protocolli di esecuzione, per la mancanza di invasività biologica e per la possibilità di ripetere molte volte il paradigma di stimolazione. Tra i principali problemi delle tecniche ASL bisogna tener conto soprattutto del rapporto segnale rumore piuttosto modesto, della risoluzione spaziale limitata e dei tempi di acquisizione piuttosto lunghi. Questa Unità di Ricerca avrà quindi il compito di analizzare le modalità operative in grado di migliorare risoluzione spaziale e temporale, e rapporto contrasto/rumore delle immagini funzionali con sequenze ASL. In un secondo tempo verranno studiate le migliori strategie di elaborazione delle informazioni funzionali in grado di adattarsi ai dati prodotti dalle sequenze di perfusione. La strategia che questa Unità di Ricerca si propone di utilizzare consiste principalmente nell'uso di metodiche di elaborazione statistica di tipo "non-inferenziale" ed in particolare della decomposizione in Componenti Indipendenti (Indipendent Component Analysis - ICA). Questa metodica è in grado di analizzare senza alcuna informazione "a priori" le variazioni spazio-temporali delle serie temporali fMRI e di decomporle in molte componenti spazio-temporali caratterizzate dalla maggiore indipendenza statistica reciproca possibile. Dopo una fase successiva di analisi dei "modi" spazio-temporali prodotti, anche attraverso metodiche di ordinamento modale (rank-ordering) automatico sulla base di parametri statistici dei singoli modi (valore RMS, Kurtosis, autocorrelazione) verranno selezionate componenti spazio-temporali composte da "mappe" di attivazione e da "time-courses" associati. Mentre le mappe visualizzeranno la distribuzione spaziale dell'attivazione, i time-courses associati presenteranno informazioni sul funzionamento nel tempo delle regioni attive nella mappa corrispondente: in pratica dai time-courses è possibile ricavare un modello "embrionario" dell'attività cerebrale come viene osservata dalle sequenze di attivazione. In questo senso le metodiche non-inferenziali di analisi dei dati vengono definite "generatrici di modelli" ed il loro impiego si adatta perfettamente all'utilizzazione di metodiche di acquisizione fMRI che visualizzino fenomeni "nuovi" per i quali non sia disponibile un modello, ancorchè semplificato. In una fase successiva di lavoro, quest'Unità di Ricerca si propone di valutare analiticamente le mappe di attivazione costruite mediante sequenze ASL, per evidenziarne similitudini e differenze rispetto alle più comuni mappe BOLD e per studiarne i vantaggi relativi e la possibilità di fondere insieme le informazioni BOLD e perfusion. Ci si aspetta che l'analisi comparativa accurata dei dati di perfusion e di quelli BOLD possa produrre informazioni importantissime riguardanti le variazioni loco-regionali della fisiologia neurovascolare cerebrale. L'implementazione pratica delle metodologie di studio della perfusione sarà facilitata dalla presenza di sequenze di studio ASL della perfusione cerebrale nelle apparecchiature RM di questa Unità di Ricerca. La collaborazione già esistente con altri gruppi di ricerca particolarmente specializzati nella produzione di sequenze di acquisizione RM (Università di Basilea, Prof. Klaus Scheffler) per apparecchiature compatibili con quelle di questa Unità, garantirà il necessario apporto di competenze tecnologiche. Per quanto riguarda l'applicazione della spettroscopia, le difficoltà operative consistono principalmente nella scarsa risoluzione temporale della metodica. Per rendere compatibile la spettroscopia con i normali protocolli di imaging funzionale verranno valutate soluzioni metodologiche in grado di recuperare risoluzione temporale mediante l'utilizzazione di acquisizioni spettroscopiche "time-locked" sincronizzate con la stimolazione, in grado di suddividere l'acquisizione in molte fasi successive, ognuna delle quali campioni solo un determinato periodo successivo alla stimolazione (14). Nel campo spettroscopico l'impegno di questa Unità consisterà nell'elaborazione dei dati spettroscopici in maniera da ottimizzare le informazioni veicolate, bilanciando il basso rapporto segnale/rumore imposto dalle condizioni di esecuzione degli esperimenti di spettroscopia funzionale. Anche per la spettroscopia funzionale, la collaborazione già esistente con il Dipartimento di Fisica dell'Università la Sapienza di Roma (Prof. Maraviglia) su questi temi sperimentali garantisce una base sperimentale che faciliterà notevolmente l'implementazione pratica delle metodiche. Lo studio di diffusione funzionale è probabilmente la metodica funzionale non BOLD che richiederà il maggiore impegno nella programmazione degli esperimenti. La scarsissima letteratura esistente sull'argomento (4) rende necessaria l'effettuazione di esperimenti pilota per scegliere le caratteristiche delle sequenze in grado di produrre i più forti effetti funzionali. Di estrema importanza all'interno dei compiti di questa Unità Operativa lo studio preciso e sistematico delle caratteristiche fini dei fenomeni di diffusione funzionale, che sono per gran parte ancora sconosciuti. Anche qui, come per le altre metodiche funzionali non-BOLD, sarà necessaria una fase preliminare di generazione di un modello dell'attivazione neuronale per come viene vista dalla diffusione funzionale. A tale scopo saranno ancora molto utili le metodiche di decomposizione non-inferenziale delle serie temporali attivate per poter evidenziare fenomeni funzionali dei quali attualmente si conosce molto poco. Di estrema utilità nell'implementazione pratica degli esperimenti di diffusione funzionale è la possibilità di sfruttare sequenze di acquisizione specializzate elaborate da Istituti Universitari esteri in regime di collaborazione con questa Unità. E' infatti già attualmente disponibile una sequenza di acquisizione per diffusione funzionale prodotta presso l'Università di Basilea per l'utilizzazione sulle apparecchiature di Pisa. Per gli studi sul tensore di diffusione questa Unità si avvarrà della collaborazione con Gruppi di Ricerca che possiedono grande esperienza nell'utilizzazione del metodo. In particolare, la collaborazione con l'Università di Boston (Prof. Dae-Shik Kim, Prof. Susumo Mori) e di Maastricht (Prof. Rainer Goebel, Prof. Elia Formisano) aiuterà l'implementazione del metodo sulle apparecchiature pisane, e ci si incaricherà di mettere a punto un software specifico per la visualizzazione delle informazioni relative al tensore di diffusione. Verranno anche effettuati esperimenti sulla rilevazione RM diretta delle correnti neuronali. Anche per questo programma esiste già una sperimentazione portata avanti dall'Unità di Pisa in collaborazione con l'Università di Basilea che ha già sviluppato sequenze specifiche innovative per lo studio dei fenomeni elettrici neuronali. Si determineranno, infine, le condizioni più favorevoli per un'integrazione "costruttiva" delle potenzialità delle singole metodiche, adattando l'apporto di ciascuna di esse alle diverse condizioni sperimentali ed alle specifiche caratteristiche dell'anatomia regionale del cervello.
