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L'unità di ricerca si pone come obiettivo la generazione di micro e/o nanoparticelle di farmaci e di polimeri di interesse farmaceutico al fine di produrre sistemi a rilascio controllato di farmaci. Inoltre verranno studiati gli aspetti impiantistici dei processi al fine di promuoverne le applicazioni industriali. I processi di micronizzazione di cui l'unità di ricerca possiede un elevato know-how sono la precipitazione con antisolvente supercritico (SAS) e la atomizzazione assistita da antisolvente supercritico (SAA). L'uso di due distinte tecnologie è giustificato dal diverso meccanismo di formazione delle particelle, che quindi consente di ampliarne il campo di morfologie e dimensioni, e dalla complementarietà dei due processi per quanto riguarda le miscele processabili. Infatti il processo SAS può essere usato solo con materiali solubili in solventi organici, il processo SAA può anche essere usato con soluzioni acquose. Il percorso generale della ricerca può essere sintetizzato come segue: 1) Scelta di un composto farmaceutico e di una matrice polimerica di interesse applicativo. 2) Misure di solubilità dei composti scelti in solventi con caratteristiche adatte per la realizzazione dei processi. 3) Studio del comportamento di fase della miscela ternaria Composto/Solvente/Fluido Supercritico e individuazione delle condizioni di partenza per le prove sperimentali di precipitazione. 4) Prove sperimentali di precipitazione del farmaco e del polimero separatamente e prove di co-precipitazione di entrambi. 5) Caratterizzazione dei materiali ottenuti. 6) Scale-up di processo per i materiali più promettenti da un punto di vista applicativo. Materiali da micronizzare. Polimeri: Acido Poli l-lattico (PLLA), Destrano; Inulina, Polivinilpirrolidone. Inoltre verrà testato il D,L-PLG. Farmaci: Corticosteroidi come il prednisolone e il prednisolone acetato, antibiotici come l'amoxicillina e la Rifampicina. Descrizione delle fasi temporali della ricerca: Primo semestre. 1) Misure di solubilità dei composti prescelti in solventi organici. Queste misure costituiscono uno screening necessario per determinare quale sia il solvente più opportuno da impiegare e qual è la concentrazione di saturazione. Le misure vengono effettuate in un apparecchiatura di Mullin in cui, operando a temperatura costante, ad una quantità nota di solido viene aggiunta goccia a goccia il solvente fino ad individuare la scomparsa del corpo di fondo. Da queste misure ci si attende di individuare le coppie Solido/Solvente per la successiva precipitazione. 2) Studio del comportamento di fase di sistemi ternari CO2/Solido/Solvente. Tale studio verrà condotto in una cella finestrata per alte pressioni già in dotazione all'unità di ricerca. La cella avente un volume di 300 ml è dotata di due finestre longitudinali contrapposte che consentono l'osservazione diretta e la registrazione con camera digitale delle fasi presenti in funzione della temperatura e della pressione. In particolare per lo svolgimento del processoSAS è necessario individuare a quali condizioni di temperatura e pressione si ha la formazione di una fase omogenea supercritica. E' noto infatti che in queste condizioni il solido precipita attraverso un meccanismo di nucleazione in fase gas che porta alla formazione di nanoparticelle con una stretta distribuzione delle dimensioni. Secondo e terzo semestre 1) Precipitazione dei composti prescelti in impianti di laboratorio (uno per processo SAS, uno per processo SAA) già in dotazione all'unità di ricerca. Essi sono costituiti da una camera di precipitazione del volume di 0.5 litri, un separatore del liquido, due pompe per alte pressioni per l'alimentazione della CO2 e della soluzione liquida, misuratori di temperatura e pressione, sistemi di raffreddamento e riscaldamento. La sperimentazione consisterà nello studiare come variano le proprietà del materiale precipitato in funzione dei parametri di processo: Temperatura, pressione, concentrazione della soluzione, rapporto di portata CO2/soluzione. 2) Coprecipitazione di farmaco e polimero. Al fine di ottenere dei compositi polimero/farmaco per la produzione di sistemi a rilascio controllato di farmaci verranno eseguite delle prove di co-precipitazione in cui in uno stesso solvente vengono sciolti sia il polimero sia il farmaco. Le condizioni di processo vanno scelte in modo da indurre un precipitazione dei due composti con cinetiche confrontabili in modo da evitare la precipitazione indipendente dei due composti. I parametri critici sono: la composizione della miscela quaternaria Soluto/soluto/solvente/antisolvente, il rapporto di concentrazione fra i due soluti, la temperatura e la pressione. 3) Caratterizzazione dei materiali precipitati. Le principali tecniche di caratterizzazione che verranno utilizzate sono: -Microscopia elettronica per lo studio della morfologia delle particelle e la determinazione delle dimensioni. La distribuzione delle dimensioni viene eseguita mediante un software di misura e calcolo delle particelle a partire dalle immagini elettroniche. Verrà utilizzato un microscopio elettronico a emissione di campo (FE-SEM) già in dotazione all'unità di ricerca che consente di raggiungere i 250.000 ingrandimenti. L'unità è anche dotata di un secondo microscopio elettronico (SEM) per ingrandimenti inferiori e di un microscopio a forza atomica (AFM) per lo studio della superficie delle particelle. -Misura dell'area superficiale delle polveri mediante misure di adsorbimento-desorbimento di N2. -Misure di densità delle polveri mediante picnometro elettronico ad elio. -Gas cromatografia per la determinazione dell'eventuale residuo solvente delle polveri. -Cromatografia liquida (GPC per i polimeri) per la valutazione di eventuale degradazione e/o modificazione dei composti trattati. -Valutazione della composizione del co-precipitato e della distribuzione del farmaco al suo interno mediante FT-IR. -Misure di rilascio controllato del farmaco presente nel co-precipitato. Questa misura verrà eseguita presso i laboratori dell'unità di Padova. Quarto semestre I materiali che avranno dato i risultati migliori in termini di potenzialità applicative verranno processati sugli impianti in scala pilota. L'unità di ricerca ha in dotazione un impianto pilota SAS con precipitatore da 5 litri e un impianto SAS con miscelatore da 0.5 ml (per entrambi gli impianti il rapporto di scala è pari a 10 rispetto agli impianto da banco). Verrà studiato l'effetto del passaggio di scale sulle proprietà del materiale, verranno ottimizzati lo scambio di calore e la fluidodinamica del precipitatore e verranno individuati parametri critici del processo per una eventuale riduzione del problema dello scale-up all'analisi con parametri adimensionali.
