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UNITA' DI RICERCA
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Bibliografia
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Programma di ricerca
Progettazione, sintesi e valutazione biologica di nuovi farmaci cardiovascolariUniversità di riferimento
Università degli Studi di BARI - FARMACO CHIMICO - BARI(BA)Responsabile dell'Unità di ricerca
Vincenzo TORTORELLADescrizione
a) I fibrati quali modelli strutturali per l'ottenimento di farmaci cardiovascolariIl programma del progetto nazionale per la parte svolta dall'unità locale si propone di investigare in maniera più approfondita le caratteristiche strutturali che permettono ai congeneri dell'acido clofibrico di poter interagire con i recettori PPAR. In particolare, si focalizzerà l'attenzione su quegli analoghi aventi un profilo farmacologico caratterizzato da un'attività duale PPARalfa/PPARgamma i quali sembrano essere ideali per il trattamento del diabete di tipo 2 in cui l'iperglicemia è spesso associata a fattori di rischio cardiovascolare quali obesità, ipertensione, dislipidemia, aterosclerosi.
Un particolare rilievo sarà dato a tutti gli aspetti stereochimici che sembrano essere determinanti nel definire le proprietà farmacologiche di questa serie di composti.
Nei diversi steps della ricerca si procederà:
1) alla sintesi dei composti che potenzialmente sono in grado di interagire con i recettori indicati;
2) alla separazione degli antipodi dalle miscele racemiche nei casi in cui non sarà stato possibile eseguire sintesi stereospecifiche;
3) alla determinazione della purezza enantiomerica attraverso cromatografia liquida ad alta prestazione su fasi stazionarie chirali e/o spettrometria NMR in presenza di agenti solvatanti chirali;
4) all'attribuzione della configurazione assoluta ai diversi enantiomeri attraverso correlazione chimica o analisi delle proprietà chirottiche;
5) alla valutazione preliminare della loro attività biologica sui recettori PPARalfa e PPARgamma mediante saggio di transattivazione.
Il gruppo locale di ricerca si interesserà in modo particolare:
1) della sintesi di una ulteriore serie di analoghi chirali dell'acido clofibrico caratterizzati dall'introduzione di nuovi sostituenti sull'anello aromatico della porzione fenossilica e sul centro stereogenico in alfa al gruppo carbossilico;
2) dell'ideazione e preparazione di strutture originali che possano rappresentare dei nuovi leads per la progettazione di agonisti ad attività duale PPARalfa/PPARgamma.
b) Mexiletina e Tocainide quale modello di nuovi farmaci del sistema cardiovascolare
Il progetto prevede la sintesi in forma otticamente attiva e racemica di composti chirali in grado di bloccare i canali sodici del tessuto muscolare scheletrico, nervoso e cardiaco nell'ottica di una possibile dissociazione delle corrispondenti attività farmacologiche (antimiotonica, antinocicettiva-antischemica e antiaritmica). La ricerca passerà attraverso i seguenti stadi:
1) sintesi stereospecifica dei composti potenzialmente in grado di interagire con i canali sodici dei succitati bersagli. Qualora si tratti di preparare molecole già note, si tenterà di migliorare le vie sintetiche riportate in letteratura;
2) determinazione della purezza enantiomerica attraverso cromatografia liquida ad elevata prestazione, elettroforesi capillare e spettroscopia NMR in presenza di agenti di solvatazione chirale;
3) valutazione dell'attività di blocco su canali sodici di fibre muscolari di rana e/o su cellule tsA201 trasfettate con il gene umano Nav1.4 o Nav1.5 codificanti, rispettivamente, per l'isoforma muscolare scheletrica e cardiaca.
Il gruppo locale di ricerca si interesserà in modo particolare di
1) studio dell'influenza di lipofilia, basicità e aspetti stereoelettronici sulla potenza e sulla selettività d'azione in analoghi variamente idrossilati della mexiletina; tra questi, si cercherà di completare la caratterizzazione chimico-fisica e farmacologica di tutti i principali metaboliti della mexiletina;
2) preparazione in forma otticamente attiva dei derivati a ristretta libertà conformazionale della tocainide, (derivati della prolina e della "beta-prolina") per i quali l'introduzione di un gruppo benzilico sulla porzione amminica ha fatto registrare un notevole aumento dell'attività di blocco dei canali del sodio. Lo studio riguarderà soprattutto l'eventuale comparsa di una significativa stereoselettività che potrebbe portare a rivisitare la conformazione preferita a livello recettoriale;
3) preparazione della pilsicainide, un antiaritmico di classe Ic ampiamente utilizzato in Giappone e caratterizzato dalla peculiare attività sui canali sodici aperti, proprietà che potrebbe rendere utile il farmaco per il trattamento di sindromi miotoniche caratterizzate da un'apertura persistente dei canali sodici delle fibre muscolari scheletriche;
4) preparazione del lubeluzolo, un farmaco dotato di attività citoprotettiva nei confronti dei tessuti infartuati e di attività bloccante dei canali sodici nervosi e miocardici, al fine di valutarne l'attività sui canali sodici delle fibre muscolari striate.
