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UNITA' DI RICERCA
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Bibliografia
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3) P. J. Sausen, V. J. Teets, K. S. Voss, R. T. Miller, R. C. Cattley, Gemfibrozil-induced peroxisome proliferation and hepatomegaly in male F344 rats, Cancer Letters, Vol 97, pag 263, 1995
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5) D. R. Feller, V. S. Kamanna, H. A. I.Newman, K. J. Romstedt, D. T. Witiak, G. Bettoni, S. H. Bryant, D. Conte-Camerino, F. Loiodice, V. Tortorella, Dissociation of hypolipidemic and antiplatelet actions from adverse myotonic effects of clofibric acid related enantiomers, J. Med. Chem. Vol 30, pag 1265, 1987
6) G. Bettoni, F. Loiodice, V. Tortorella, D. Conte-Camerino, M. Mambrini, E. Ferrannini, S. H. Bryant, Stereospecificity of the chloride ion channel: the action of chiral clofibric acid analogues, J. Med. Chem. Vol 30, pag. 1267, 1987
7) K. J. Romstedt, L. P. Lei, D. R. Feller, D. T. Witiak , F. Loiodice, V. Tortorella, Differential eudismic ratios in the antagonism of human platelet function by phenoxy- and thiophenoxyacetic acids, Il Farmaco, Vol 51, pag. 107,1996
8) R. Amoroso, G. Bettoni, M. L. Tricca, F. Loiodice, S. Ferorelli, Direct resolution of a-monoalkyl-a-aryloxyacetic acids via ester or imide derivatives, Il Farmaco, Vol 53, pag 73, 1998
9) R. Amoroso, G. Bettoni, M. L. Tricca, Synthesis of (R)-aryloxy acids by SN2 reaction from diastereomerically enriched a-bromo esters, Synlett, pag 363, 1998
10) R. Amoroso, G. Bettoni, B. De Filippis, M. L. Tricca, Synthesis of 2-aryloxy acids analogues of clofibrate via dynamic kinetic resolution, Chirality, Vol 11, pag 483, 1999
11) A. Ammazzalorso, R. Amoroso, G. Bettoni, B. De Filippis, Synthesis of diastereomerically enriched 2-bromoesters and their reaction with nucleophiles, Chirality, Vol 13, pag 102, 2001
12) A. Ammazzalorso, R. Amoroso, G. Bettoni, B. De Filippis, L. Giampietro, C. Maccallini and M. L. Tricca, Dynamic kinetic resolution of a-bromoesters containing lactamides as chiral auxiliaries, Arkivoc, pag 375, 2004
13) P. Harrison, M. Robinson, R. Liesner, K. Khair, H. Cohen, I. Mackie, S. Machin, The PFA-100®: a potential rapid screening tool for the assessment of platelet dysfunction, Clinical & Laboratory Haematology, Vol 24, pag 225, 2002
14) A.. Ammazzalorso, R. Amoroso, M. Baraldi, G. Bettoni, D. Braghiroli, B. De Filippis, A. Duranti, M. Moretti, P. Tortorella, M. L. Tricca and F. Vezzalini, Synthesis and antiplatelet activity of gemfibrozil chiral analogues, Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol 12, pag 817, 2002
15) E. M. Martin Del Valle, Cyclodextrins and their uses: a review, Process Biochemistry Vol 39, pag 1033, 2004
16) G. N. Welch, G. R. Upchurch Jr, J. Loscalzo, Nitric oxide as a vascular modulator, Blood Reviews, Vol 9, pag 262, 1995
17) E. M. Kurowska, K. K. Carroll, Hypocholesterolemic properties of nitric oxide. In vivo and in vitro studies using nitric oxide donors, Biochimica et Biophysica Acta (BBA)/Lipids and Lipid Metabolism, Vol 1392, pag 41, 1998
18) G. Cirino, Digestive and Liver Diseases Nitric oxide releasing drugs: from bench to bedside, Digestive and Liver Diseases Vol 35, Supplement 2, pag S2, 2003
Programma di ricerca
Progettazione, sintesi e valutazione biologica di nuovi farmaci cardiovascolariUniversità di riferimento
Università degli Studi "G. d'Annunzio" CHIETI-PESCARA - SCIENZE DEL FARMACO - CHIETI(CH)Responsabile dell'Unità di ricerca
Giancarlo BETTONIDescrizione
Sulla base di quanto indicato in premessa, il programma che l'unità locale di Chieti si propone di attuare riguarda sia lo studio delle caratteristiche strutturali che permettono ai congeneri dell'acido clofibrico e del gemfibrozil di poter svolgere attività antiaggregante piastrinica, sia l'approfondimento e lo studio del loro meccanismo d'azione. In tutti questi casi sarà dato un particolare rilievo agli aspetti stereochimici, che sembrano essere determinanti nel definire le proprietà farmacologiche di questa serie di composti.Nei diversi steps della ricerca si procederà:
- alla sintesi dei nuovi composti a potenziale attività antipiastrinica;
- nel caso di composti chirali, particolare riguardo sarà rivolto alla messa a punto di sintesi stereospecifiche in cui è previsto l'utilizzo di ausiliari chirali e alla determinazione della purezza enantiomerica attraverso HPLC su fasi stazionarie chirali e spettrometria NMR;
- per quanto riguarda gli aspetti analitici della ricerca, sarà dato particolare risalto alla separazione dei nuovi composti chirali sintetizzati mediante la tecnica dell'elettroforesi capillare e della nano-LC, data la necessità di disporre di tecniche analitiche sempre più rapide e sensibili che permettano di valutare la purezza ottica delle molecole da sottoporre a prove biologiche;
- relativamente allo studio dell'attività antiaggregante piastrinica tutti i composti sintetizzati saranno sottoposti, sia in forma racemica che nelle forme stereoisomere pure, al test di emostasi utilizzando il Platelet Function Analyzer (PFA-100).
Il gruppo di Chieti si interesserà in modo particolare di:
- bioisosteri del clofibrato sul nucleo aromatico contenenti zolfo. Tra i composti già sintetizzati nell'Unità di Chieti, l'acido 2-[(5-cloro-1,3-benzotiazol-2-il)-tio]-2-metil-propanoico è risultato il composto più attivo tra gli analoghi del clofibrato contenenti sistemi aromatici eterociclici diversi dal benzene e con l'ossigeno fenossilico sostituito da un atomo di zolfo. Per valutare in modo più approfondito l'influenza delle dimensioni della porzione eterociclica aromatica della molecola e della presenza e della natura di un sostituente su di essa, il lavoro proseguirà con la sintesi di altri analoghi dell'acido 2-[(1,3-benzotiazol-2-il)-tio]-2-metil-propanoico aventi la porzione aromatica sempre più complessa e variamente sostituita. Un altro importante aspetto che sarà valutato è l'influenza della stereochimica dei nuovi composti solforati, mettendo a punto la sintesi di alcuni derivati chirali demetilati, analoghi a quelli precedentemente preparati;
- bioisosteri del clofibrato sul nucleo aromatico. In analogia a quanto fatto con gli analoghi solforati, la sostituzione del fenile con altri eterocicli aromatici è stata precedentemente realizzata sullo stesso clofibrato (senza modificare la funzione fenossilica): i risultati dei test farmacologici sono in accordo con quelli ottenuti per i precedenti derivati solforati e i composti con maggiore attività sono risultati quelli contenenti idrossichinoline variamente sostituite con un atomo di cloro; il lavoro proseguirà con la sintesi di altri derivati, mettendo in risalto soprattutto gli aspetti stereochimici;
- analoghi chirali del gemfibrozil contenenti sostituenti nelle posizioni 2 e 5. Allo scopo di approfondire ulteriormente gli studi di relazione struttura-attività dei fibrati, sono stati progettati analoghi del gemfibrozil con l'anello aromatico variamente sostituito nelle posizioni 2 e 5 e con porzioni ureidiche e tioureidiche inserite in alfa all'anello aromatico. In questo modo la lunghezza della catena non è alterata, ma vengono introdotti gruppi a più alta polarità che potrebbero influire sull'attività antiaggregante piastrinica attraverso interazioni addizionali. La sintesi degli analoghi racemici demetilati sarà realizzata per reazione tra fenilcianati e feniltiocianati variamente sostituiti sull'anello aromatico e 2-metil-b-alanina racemica;
- ibridi molecolari tra gemfibrozil e ossido nitrico. In questo ambito saranno sintetizzati composti nei quali la funzione carbossilica del gemfibrozil è esterificata con acido nitrico, direttamente o separata da un opportuno spaziatore, oppure con sistemi eterociclici, quali ad esempio l'anello furossanico.
Relativamente allo studio dell'attività antiaggregante piastrinica tutti i nuovi composti sintetizzati saranno sottoposti, sia in forma racemica che nelle forme stereoisomerie pure, al test di emostasi utilizzando il Platelet Function Analyzer (PFA-100).
