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UNITA' DI RICERCA
italiano - english
Bibliografia
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3) Ogita H. and Liao J.K., “Endothelial function and oxidative stress”, Endothelium, 11 (2004) 123-132
4) Libby P. Ridker P.M., Maseri A."Inflammation and Atherosclerosis" Circulation, 105 (2002) 1135-1143
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6) Pathophysiology and Clinical Applications of Nitric Oxide, Part B, Rubanyi G.M. Ed.1999
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8) Gasco A., Fruttero R., Sorba G., Di Stilo A., Calvino R., “NO-donors: focus on furoxan derivatives” , Pure Appl. Chem., 76, 973-981, 2004
9) Gasco A. , Schoenafinger K. in “The NO-releasing Heterocycles” Chapter 6 , Nitric Oxide donors , Wang P.G. Cai T.B., Taniguchi N. Eds, Wiley-WCH Verlag GmbH & Co. Weinheim 2005; 131-199
10) Cena C., Boschi D., Tron G.C. , Chegaev K, Lazzarato L., Di Stilo A., Aragno M., Fruttero R., Gasco A. “Development of a New Class of Potential Antiatherosclerosis Agents NO-Donor Antioxidants”, Biorg. Med. Chem. Lett. 14, 5971-5974 (2004)
11) M.L. Lolli, C. Cena, C. Medana. L. Lazzarato, G. Morini, G. Coruzzi, S. Manarini, R. Fruttero, A. Gasco “A New Class of Ibuprofen Derivatives with Reduced Gastrotoxicity” J. Med. Chem. 44, 3463 (2001)
12) C. Cena, M. Lolli, L.Lazzarato, E. Guaita, G. Morini, G. Corazzi, S. P. McErloy, I.L. Megson, R. Fruttero, A. Gasco, “Antiinflammatory, gastrosparing, and antiplatelet properties of new NO-donor esters of aspirin”, J. Med. Chem. 46, 747-754 (2003).
13) Mukherjiee D., Nissen S.E., Topol, E.J. “Risk of cardiovascuòar events associated with selective COX-2 Inhibitors”, J. Am. Med. Assoc., 286 (2001) 954-959
14) Catella-Lowson F. , Crofford L.J. “Cyclooxygenase inhibition and trombogenicity “ Am. J. Med., 110 (3A) (2001) 28S-31S
15) Scott C.M. , Cena C., Fruttero R., Gasco A., Rossi A.G., Megson I.L. “Mechanism of action of furoxan derivatives of aspirin in human platelets: nitric oxide release and comparative pharmacology with nitro-aspirin”, to be submitted
Programma di ricerca
Progettazione, sintesi e valutazione biologica di nuovi farmaci cardiovascolariUniversità di riferimento
Università degli Studi di TORINO - SCIENZA E TECNOLOGIA DEL FARMACO - TORINO(TO)Responsabile dell'Unità di ricerca
Alberto GASCODescrizione
Sulla base di quanto precedentemente discusso e sulla base della precedente esperienza del nostro gruppo nel campo degli NO-donatori (7,8,9) si propone il seguente progetto che ha l'obiettivo di realizzare nuove strutture potenzialmente utili nel trattamento della aterosclerosi e dell'evento trombotico ad essa associato. La progettazione, realizzazione e studio delle suddette strutture si articolerà su 3 diverse direttive:1) Coniugazione di NO-donatori con strutture antiossidanti
2) Aspirine NO-donatrici
3) Nuovi NO-donatori
1) La coniugazione di antiossidanti con appropriate sottostrutture NO-donatrici dovrebbe generare agenti di potenziale interesse nel trattamento di svariate patologie cardiovascolari ed in particolare dell'aterosclerosi (10). Infatti tali sostanze ibride dovrebbero contemporaneamente garantire al vaso una difesa contro una abnorme produzione di ROS e quindi inibire la conseguente eccessiva perossidazione lipidica, e fornire una sorgente di NO di cui il vaso aterosclerotico e' carente. Per la realizzazione del progetto si prevede la coniugazione di antiossidanti di potenza diversa (e.g. fenoli, melatonine, Vit C, 1,4-diidropiridine) con appropriate sottostrutture NO-donatrici. Quali sottostrutture NO-donatrici verranno considerate funzioni nitrossi e sottostrutture furossaniche variamente sostituite. Preliminari risultati già ottenuti dal laboratorio in questa direzione sono stati pubblicati come lettera sul Biorg. Med. Chem. Lett. (10). Il lavoro ha avuto un'ampia risonanza e l'editore gli ha dedicato la copertina del fascicolo. Esso e' stato anche citato dal "Lead Discovery's Daily Updates Services" come pubblicazione di speciale interesse.
Il profilo farmacologico dei composti così realizzati verrà in parte caratterizzato nell'ambito del Dipartimento di Scienza e Tecnologia del Farmaco dell'Universita' di Torino ed in parte in collaborazione con il Dipartimento di Fisiologia della Facolta' di Medicina dell'Ateneo stesso (Prof. Gianni Losano). Le relazioni struttura-attività che operano in questa nuova classe di potenziali farmaci verranno investigate in collaborazione con la Section des Sciences Pharmaceutiques della Facolta' di Scienze della Universita' di Ginevra (Prof. Pierre Alain Carrupt) e il laboratorio di genetica Cellulare della Free University of Bruxell (Prof. Micheline Kirsch-Volders)
2) Come sviluppo delle nostre precedenti ricerche nel settore degli NO-FANS (11, 12) si tenterà di sviluppare nuove aspirine NO-donatrici quali potenziali antitrombotici. Tali molecole sono caratterizzate dalla capacità di rilasciare ossido d'azoto e di mantenere ad un tempo le proprietà COX inibitrici dell'aspirina stessa. Esse dovrebbero rivestire un notevole interesse quali antitrombotici per la doppia azione antiaggregante che li caratterizza, quella NO-dipendente e quella aspirino-dipendente. Inoltre esse dovrebbero manifestare ridotta tossicità gastrica rispetto alla aspirina di riferimento, a seguito della loro capacità di rilasciare NO. Questo tipo di approccio verrà anche tentato su alcuni modelli di inibitori selettivi delle COX-2 al fine di ridurre eventuali rischi cardiovascolari recentemente evidenziati per questi farmaci, in particolare la loro trombogenicita' (13,14). La caratterizzazione farmacologica delle aspirine verrà sviluppata in collaborazione con il Dottor Ian Megson del Centre for Cardiovascular Science University of Edinburgh con cui da tempo esiste una proficua collaborazione. Lo studio di gastrotossicita' verrà condotto in collaborazione con il Dipartimento di Farmacologia della Facolta' di Parma (Prof. G. Coruzzi).
3) Lo scopo di questa terza parte del progetto e' la realizzazione di nuovi NO-donatori , in particolare di derivati furossanici (1,2,5 ossadiazolo 2-ossidi). Di questi composti sarà in particolare studiato il loro profilo antiaggregante in collaborazione con il Doctor Megson. Infatti recenti risultati ottenuti nell'ambito di questa collaborazione hanno evidenziato che i derivati furossanici sono in grado di direzionare il rilascio di NO principalmente alle piastrine (15).
Ognuna delle tre linee proposte avrà approfondimenti diversi a seconda dei risultati ottenuti in itinere.
