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UNITA' DI RICERCA
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Bibliografia
- Alessandri C, Bombardieri M, Del Papa N, Cinquini M, Magrini L, Tincani A, Valesini G Decrease of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor following anti-TNF therapy (infliximzb) in rheumatoid arthritis is associated with clinical improvement. Ann. Rhaum Dis 63: 1218-21; 2004- Bobbio Pallavicini F, Alpini C., Caporali R, Avalle S., Bugatti S, Montecucco C. Autoantibody profile in rheumatoid arthritis during long-term infliximab treatment. Arthritis Res Ther 2004, 6:R264-R272
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- Suzuki A, Yamada R, Chang X, Tokuhiro S, Sawada T, Suzuki M, Nagasaki M.,Nakajama-Hamada M, Kawaida R, Ono M, Ohtsuki M, Furukawa H, Yoshino S, Yukioka M,
Tohma S, Matsubara T, Wakitani S, Teshima R, Nishioka Y, Sekine A, Iida A, Takahashi A, Tsunoda T, Nakamura Y & Yamamoto K: Functional haplotypes of PAD14, encoding citrullinating enzyme peptidylarginine deiminase 4, are associated with rheumatoid arthritits. Nat Genet 2003, 34: 395-402.
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- Vossenaar ER, Radstake TR, Van der Heijden A, Van Mansum WAM, Dieteren C, De Rooij DJ, Barrera P, Zendman AJW & Van Venrooij WJ: Expression and activity of citrullinating PAD enzymes in monocytes and macrophages. Ann RheumDis 2004a , 63:373-381
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Programma di ricerca
STUDI SUI FATTORI GENETICI ED IMMUNOLOGICI CHE REGOLANO IL DANNO TESSUTALE ED IL DECORSO CLINICO DELL'ARTRITE REUMATOIDEUniversità di riferimento
Università degli Studi di ROMA "La Sapienza" - CLINICA E TERAPIA MEDICA APPLICATA - ROMA(RM)Responsabile dell'Unità di ricerca
Guido VALESINIDescrizione
La nostra cattedra e UOC di Reumatologia da oltre 4 anni è coinvolta in un protocollo di monitoraggio del trattamento dei pazienti affetti da artrite reumatoide (AR) con farmaci "biologici" anti-TNF(alfa) denominato "Studio osservazionale Antares" approvatocon Decreto del ministero della sanità del 24 Maggio 2001 pubblicato su GU n. 127 del 4-6-2001.
Nello studio sono stati utilizzati criteri definiti di arruolamento di pazienti affetti da AR e di valutazione di efficacia delle terapie; è stato quindi possibile identificare e caratterizzare una larga coorte di soggetti registrandone i parametri clinici e raccogliendo campioni seriati di siero.
Uno dei criteri di inclusione dei pazienti AR nel protocollo ANTARES era il fallimento della terapia standard con almeno due farmaci capaci di modificare il decorso della malattia ( DMARDs), abbiamo pertanto individuato e arruolato quattro gruppi di pazienti: quelli responsivi ai DMARDs, quelli non responsivi ai DMARDs trattati con monoclonale chimerico anti TNFalfa (infliximab), quelli trattati con monoclonale umano (adalimumab), quelli trattati con proteina di fusione che mima il recettore del TNFalfa (Enbrel).
Ci si propone di valutare nei diversi gruppi alcuni parametri sierologici ed alcuni marcatori genetici correlandoli con le valutazioni clinimetriche già acquisite: l'ipotesi che si vuole confutare è se esistono indicatori che consentano di prevedere l'evoluzione dell'AR (marcatori prognostici) e la responsività alle varie terapie.
Questo dato appare di particolare importanza ora che sono disponibili farmaci che possono essere assai efficaci ma sono gravati di elevati costi e rischi di effetti collaterali.
I marcatori genetici che saranno studiati sul DNA dei pazienti già arruolati allo studio comprendono l'HLA di classe II, il gene PTPN22, i geni coinvolti nei meccanismi di citrullinazione delle proteine ed i geni dell'osteopontina. La parte sperimentale relativa a questo aspetto del progetto verrà svolta dalla unità operativa della prof.ssa D'Alfonso (Università del Piemonte Orientale, Novara).
Quali marcatori sierologici verranno invece studiati gli autoanticorpi antiCCP di diverso isotipo (IgG, IgA, IgM) ed i fattori reumatoidi di diverso isotipo (IgG, IgA, IgM).
Quali misure di outcome verranno considerate il numero delle articolazioni dolenti e tumefatte, la valutazione globale del dolore da parte del medico e del paziente su scala analogica visuale (VAS), la VES e la PCR, i fattori reumatoidi e gli anticorpi anti-CCP. La risposta terapeutica è stata misurata nei casi già arruolati secondo i criteri EULAR impiegando il Disease Activity Score su 28 articolazioni (DAS28). Il DAS è stato valutato all'inizio dei trattamenti e quindi in modo seriato. Un DAS28 maggiore di 5,1 è considerato indicativo di malattia molto attiva; tra 3,2 e 5,1 malattia moderatamente attiva; sotto 3,2 malattia scarsamente attiva.
Una riduzione del DAS28 maggiore di 1,2 verrà considerata una buona risposta EULAR, una riduzione compresa tra 0,6 e 1,2 verrà considerata una risposta modesta; una riduzione minore o uguale a 0,6 verrà considerata una mancata risposta clinica.
E' stata pure valutata la risposta ACR20%, intesa come una riduzione del 20% del numero delle articolazioni dolenti e tumefatte ed di almeno tre dei seguenti parametri: valutazione del dolore da parte del paziente, valutazione complessiva ( global assessment) da parte del paziente e del medico, VES o PCR, health assessment questionnaire (HAQ) score.
Nel presente programma di ricerca la nostra unità operativa curerà i prelievi per l'estrazione del DNA da inviare per gli studi genetici a Novara; ogni soggetto incluso nello studio verrà sottoposto a prelievo in occasione del primo controllo periodico (bimestrale) presso i nostri ambulatori: nel corso di sei mesi tutti i soggetti arruolati saranno prelevati.
Presso i nostri laboratori saranno eseguiti i dosaggi di seguito specificati su due diversi gruppi di campioni biologici, rappresentati da siero e/o liquido sinoviale: 1. quelli già prelevati dai pazienti nelle fasi preliminari e poi nel corso del follow-up del progetto ANTARES e quindi conservati congelati ; 2. quelli che verranno reclutati ex novo dal momento dell'inizio di questo progetto di ricerca e quindi arruolati a trattamenti con DMARDs senza biologici anti-TNF e poi monitorizzati con la stessa periodicità.
Verranno quindi valutati:
a. gli anticorpi sierici anti-CCP ed i fattori reumatoidi (RF) di classe IgG, IgA ed IgM;
b. gli stessi parametri e le IgG/IgA/IgM totali sui liquidi sinoviali prelevati per artrocentesi terapeutica.
Gli anticorpi anti-CCP verranno valutati con metodica ELISA in fase solida che impiega micropiastre adsorbite con un peptide sintetico ciclico contenente residui modificati di arginina (citrullinati) prodotto commercialmente (Axis Shield; Dundee, Scotland). I risultati verranno calcolati per interpolazione da una curva standard.
I fattori reumatoidi (RF) di classe IgG, IgA ed IgM saranno valutati con metodica ELISA in fase solida utilizzando micropiastre di polistirene adsorbite con IgG normali di coniglio in tampone carbonato. Quali anticorpi secondari marcati verranno usati antisieri fabati monospecifici anti IgM ed IgA umane. Per la determinazione del RF-IgG i sieri verranno pretrattati con pepsina.
Il dosaggio delle IgG, IgA ed IgM totali nei liquidi sinoviali verrà eseguito mediante immunonefelometria ( Behring, Germany).
