RICERCA ITALIANA     

Programma di ricerca

Bronchiectasie nel paziente con BPCO: prevalenza e colonizzazione batterica.

Università di riferimento

Università degli Studi di PARMA - SCIENZE CLINICHE - PARMA(PR)

Responsabile dell'Unità di ricerca

Emilio MARANGIO

Descrizione

Protocollo dello studio
Lo studio verrà diviso in due fasi.
- Pazienti BPCO stabili:
In questo gruppo di pazienti si valuterà la presenza di bronchiectasie utilizzando la TC spirale. Si valuterà inoltre la funzionalità polmonare a riposo e la tolleranza all'esercizio, utilizzando il test del cammino 6 minuti (6MWT) e il test da sforzo cardiopolmonare (CPET), comparando pazienti con e senza bronchiectasie.
- Pazienti BPCO con bronchiectasie:
In questo gruppo di pazienti si studierà l'effetto di diversi trattamenti farmacologici, per esempio macrolidi e steroidi inalatori. Tutti i pazienti verranno poi seguiti e ricontrollati nei 12 mesi successivi.
Metodi
- Pazienti BPCO stabili:
I pazienti verranno accolti al mattino dal medico e verrà consegnato loro il consenso informato relativo allo studio. Si procederà quindi alla raccolta anamnestica del paziente, alla visita medica e all'esecuzione del test di funzionalità respiratoria. TC torace, 6MWT e CPET verranno eseguite in tre giorni diversi.
Test di funzionalità respiratoria.
La funzionalità polmonare sarà misurata utilizzando un flussimetro e un pletismografo connesso ad un computer per l‘analisi dei dati (Vmax 22 and 6200, Sensor Medics, Yorba Linda, US). I parametri che verranno misurati saranno la capacità polmonare totale (TLC), il volume espiratorio al primo secondo (FEV1) e il rapporto FEV1/VC. Il fattore di trasferimento del monossido di carbonio (TLCO) sarà misurato utilizzando il metodo del singolo respiro. Tutti questi valori saranno espressi come percentuale del valore predetto (10,11).
Il test di reversibilità bronchiale si eseguirà utilizzando le prove spirometriche dopo inalazione di salbutamolo (200 mcg).
La forza dei muscoli respiratori sarà misurata utilizzando la massima pressione inspiratoria (MIP) e la massima pressione espiratoria (MEP). La MIP e la MEP sono esercitate contro una valvola, che viene chiusa girando un rubinetto (12). MIP e MEP verranno misurate in cm H2O rispettivamente da TLC e RV. Di tutti i valori di pressione misurati verrà preso come valore di riferimento il più alto mantenuto per almeno un secondo.
- TC
Due medici radiologi esamineranno indipendentemente la stessa TC, qualsiasi discrepanza sarà risolta per consenso. Verrà applicato il seguente protocollo:
1)TC in inspirazione a TLC con scansioni di 1 mm ogni 10 + 3 scansioni in espirazione a VR usando tre livelli predeterminati (arco aortico, carena tracheale, vena basale comune)
2)Parametri tecnici: 120 kV, 220 mA, filtro osseo, FOV con inclusione di entrambi i polmoni, finestra per parenchima polmonare (-600/1600 HU)
3)Tutte le TC verranno salvate su CD rom
La diagnosi e la valutazione delle bronchiectasie verranno eseguite secondo Webb et al. (13). La valutazione verrà eseguita lobo per lobo inclusa la lingula (totale dei lobi= 6)
1.Estensione delle bronchiectasie relativamente al lobo polmonare: 0,1 (<25% del lobo, 2 (25-50%), 3 (>50%) – Totale massimo 18
2.Severità e tipo di bronchiectasie e valutazione semi-quantitativa, comparandone il diametro con quello dell'arteria adiacente: 0,1 (diametro bronchiale uguale al 100-200% del diametro dell'arteria), 2 (200-300%), 3 (>300%) – Totale massimo 18.
3.Spessore delle pareti bronchiali: 0,1 (Spessore < 50% del diametro dell'arteria), 2 (50-100%), 3 ( completa obliterazione del lume o livelli idro-aerei) – Totale massimo 18.
4.Valutazione di enfisema (score visivo su tre livelli (in inspirazione): arco dell'aorta, carena, vena basale comune.
5.Valutazione dell'intappolamento aereo in espirazione (idem).
6.Bolle enfisematose
7.Aree a vetro smerigliato (estensione valutata attraverso score visivo)
8.Bronchioliti: sede preferenziale, coinvolgimento lobare, severità (0,1,2,3)
9.Diametro dell'arteria polmonare (patologico se > 2,9 cm)
10.Altri parametri

- 6MWT
I pazienti eseguiranno due test del cammino 6 minuti (6MWTs) secondo un protocollo standardizzato (14). I 6MWTs sono sintomo-limitati, infatti al paziente è permesso fermarsi se necessario, anche se il paziente stesso viene istruito a riprendere il cammino il più presto possibile.
Il secondo 6MWT sarà eseguito nello stesso modo del primo dopo una pausa di almeno 60 minuti. La distanza percorsa sarà misurata in metri ed espressa come percentuale del valore predetto (15). Saranno utilizzati solo i risultati del secondo test per tener conto dell'effetto apprendimento (16).
Prima e immediatamente dopo il 6MWT i pazienti misureranno la loro percezione della dispnea utilizzando una scala analogica visiva orizzontale lunga 100 mm (17). La scala analogica visiva (VAS) consiste di un regolo orizzontale senza alcun segno di riconoscimento sul lato del paziente con le parole "dispnea assente" e "dispnea marcata" scritte rispettivamente sugli estremi sinistro e destro. Il grado di percezione della dispnea sarà espresso in mm da 0 a 100 e corrisponderà alla distanza del marcatore dall'estremo sinistro della VAS.

- CPET
Ciascun paziente eseguirà sotto il controllo di un medico, un CPET standardizzato e con progressivo carico di lavoro (WR), per valutare la massima tolleranza allo sforzo utilizzando un cicloergometro elettromagneticamente frenato. La misura degli scambi dei gas respiratori (VMAX 229, Sensor Medics, and Yerba Linda, US) sarà eseguita a riposo per 3 minuti, durante 3 minuti di pedalate senza carico a 60 rpm, durante una fase di progressivo incremento del WR da 5 a 20 W • min -1 fino al raggiungimento dello sforzo massimo e infine durante un recupero di 2 minuti (18). Durante il test saranno monitorate e registrate costantemente la saturazione ossiemoglobinica (SpO2), la frequenza cardiaca (HR), 12 tracce ECG e la pressione arteriosa.
La ventilazione minuto (VE), il consumo d'ossigeno (V'O2), la produzione di CO2 (V'CO2), verranno calcolate respiro per respiro, interpolate secondo per secondo e espresse come valori medi per intervalli di 10 secondi (18). La soglia anaerobica (AT), il rapporto tra consumo di O2 e l'incremento del WR (ΔV'O2/ΔWR) e il polso d'ossigeno (O2 pulse) saranno calcolati come precedentemente descritto (18,19). L'efficienza ventilatoria durante esercizio sarà espressa come il rapporto tra ventilazione minuto e produzione di CO2 alla soglia anaerobica (VE/V'CO2@AT) (7) e come pendenza di VE vs V'CO2 nel tratto lineare del grafico di VE vs V'CO2 (20).
Pazienti
Nell'arco di un anno verranno arruolati nello studio 120 pazienti affetti da BPCO, provenienti dalla U.O di Clinica Pneumologica del Dipartimento di Scienze Cliniche dell'Università di Parma. I pazienti dovranno presentare i criteri convenzionali di diagnosi di BPCO (21).
Criteri di inclusione :
1. Fumatori o ex-fumatori di almeno 10 pacchetti di sigarette all'anno;
2. Diagnosi di BPCO dimostrata dal quadro funzionale respiratorio a riposo con FEV1 > 0,7 L, FEV1 post-Broncodilatatore <60% and FEV1/FVC < 70%;
3. Il test di broncodilatazione eseguito al momento dell'inclusione nello studio o non più di 6 mesi prima dell'inclusione deve essere negativo (aumento del FEV1 < 200 ml e 12%, 10 minuti dopo la somministrazione di 2 puffs di salbutamolo);
4. Fase di stabilità clinica, definita da precisi criteri clinici, da almeno 6 settimane dall'ultima esacerbazione.
5. Consenso informato

Criteri di esclusione:
1. Pazienti in trattamento con steroidi orali o altri immunosopressori
2. Non consenso da parte del paziente ad eseguire la raccolta dello sputo, o comunque una incapacità ad ottenere un campione di sputo sufficiente.
- Pazienti BPCO con bronchiectasie:
In questo gruppo di pazienti si vuole studiare l'effetto di diversi trattamenti farmacologici, per esempio macrolidi e steroidi inalatori. Tutti i pazienti verranno poi seguiti e ricontrollati ogni 3 mesi nei 12 mesi consecutivi., e ad ogni esacerbazione della malattia.
I pazienti eseguiranno una valutazione clinica, i test di funzionalità polmonare a riposo, un campione di sangue, e la raccolta dello sputo. Sul campione di sangue saranno eseguiti test di funzionalità epatica e renale. L'esame colturale dello sputo servirà per poter mettere in evidenza la presenza di eventuali patogeni e la loro rispettiva antibiotico-resistenza. Dopo 6 e 12 mesi di terapia, i pazienti verranno sottoposti al 6MWT e al CPET.

Disegno dello studio

I pazienti saranno divisi in maniera random in 3 gruppi e sottoposti a:
1.Cure standard
2.azitromicina 500 mg per via orale 3 giorni alla settimana (lunedi, mercoledi e venerdi) per 6 mesi e quindi steroidi inalatori (fluticasone 500 ug due volte al giorno) per 6 mesi.
3.steroidi inalatori (fluticasone 500 ug due volte al giorno) per 6 mesi e quindi azitromicina 500 mg per via orale 3 giorni alla settimana (lunedi, mercoledi e venerdi) per 6 mesi

Valutazioni finali:
- effetto dei trattamenti sulla frequenza delle esacerbazioni
- effetto dei trattamenti sul quadro funzionale polmonare a riposo
- effetto dei trattamenti sulla tolleranza all'esercizio fisico