RICERCA ITALIANA     

Programma di ricerca

Bioingegneria del sistema respiratorio

Università di riferimento

Università degli Studi di BOLOGNA - ELETTRONICA, INFORMATICA E SISTEMISTICA - BOLOGNA(BO)

Responsabile dell'Unità di ricerca

Guido AVANZOLINI

Descrizione

Il progetto di ricerca proposto, naturale sviluppo dell'attività già finanziata per il biennio 2002-2004 nell'ambito dei PRIN, si propone di studiare la meccanica respiratoria di soggetti sottoposti a ventilazione artificiale ed è orientato all'analisi di situazioni patologiche, con particolare riferimento alla broncopneumopatia cronica ostruttiva (chronic obstructive pulmonary disease, COPD).
Infatti, come chiarito nella base di partenza scientifica (punto 2.4), la COPD è una delle più comuni cause di morbilità e mortalità nel mondo, tanto che l'Organizzazione Mondiale della Sanità prevede che nel 2020 passerà dall'attuale dodicesima posizione alla quinta. Peraltro, in occidente questa patologia è già oggi probabilmente la quarta causa di morte.
Non stupisce, quindi, che sia considerata una patologia con particolare impatto sociale ed economico. A titolo di esempio, negli Stati Uniti la COPD è seconda solo alle cardiopatie come causa di indennizzi per invalidità da parte della previdenza sociale.
In questa patologia la compromissione della funzionalità polmonare è però spesso lenta e progressiva cosicché, se la si diagnostica per tempo, si può instaurare una terapia in grado di alleviarne i sintomi, prevenirne l'aggravamento e mantenere una buona qualità di vita.
I malati di COPD mostrano un progressivo sviluppo della limitazione del flusso di aria in espirazione, in genere non del tutto reversibile, che può richiedere assistenza respiratoria per evitare un'iperinflazione dinamica del polmone ed una pressione positiva intrinseca di fine espirazione (PEEPi). Tuttavia, tale ventilazione meccanica non è priva di problemi, anche per le gravi difficoltà che si possono presentare nella fase di svezzamento dal ventilatore. Inoltre le condizioni sperimentali della ventilazione artificiale sono molto diverse da quelle tipiche di una manovra di capacità vitale forzata, che sono state oggetto di studio in questi ultimi anni. Ad esempio, in ventilazione meccanica il volume polmonare viene fatto variare in prossimità della capacità funzionale residua e quindi normalmente si lavora a volumi molto più bassi rispetto alla capacità totale polmonare.
Per quanto detto in precedenza, l'analisi dei meccanismi responsabili della limitazione di flusso in pazienti COPD durante ventilazione meccanica è un argomento di sicuro interesse scientifico e di grande utilità clinica, costituendo anche il punto di partenza per ottimizzare le strategie ventilatorie. Data la difficoltà di realizzare studi sperimentali in pazienti COPD durante ventilazione meccanica, un approccio modellistico può quindi risultare molto conveniente, soprattutto se si impiegano modelli dinamici dell'albero tracheobronchiale in grado di tenere conto delle principali caratteristiche morfometriche e meccaniche del sistema.

Gli obiettivi specifici ed i compiti dell'Unità di Ricerca possono essere così riassunti:

1) Valutazione dei meccanismi che producono l'insorgere della flusso limitazione e studio della sua progressione durante l'evolversi di una patologia ostruttiva.
La metodologia che si intende utilizzare si basa sull'impiego di un modello dinamico, morfometrico e non lineare dell'albero tracheobronchiale che incorpori i meccanismi della "wave speed" e della "viscous flow limitation" e che descriva il comportamento del sistema in ventilazione meccanica sia in soggetti senza patologie respiratorie sia in pazienti COPD. Tale modello sarà impiegato, dapprima, per valutare i meccanismi che portano all'insorgenza della limitazione del flusso espiratorio in COPD e, successivamente, per interpretare le modificazioni che si osservano nel comportamento del sistema durante l'evoluzione di detta patologia, passando cioè dal caso normale a casi sempre più gravi di COPD. Infatti, è noto che i primi cambiamenti significativi in questa patologia avvengono nelle piccole vie aeree e successivamente si estendono alla maggior parte delle vie aeree bronchiali, mentre in termini di meccanica respiratoria si osserva generalmente che, all'aggravarsi della patologia, la limitazione del flusso espiratorio diventa sempre più importante. In particolare, nella fase iniziale della patologia, il fenomeno riguarda essenzialmente la parte finale dell'espirazione, in cui i volumi polmonari sono ormai prossimi alla capacità funzionale residua, mentre nei casi più gravi di patologia avanzata, la limitazione del flusso è estesa a tutta la fase espiratoria. Un modello matematico dinamico basato sulla classica descrizione morfometrica dell'albero tracheobronchiale proposta da Weibel è già attualmente in fase di studio e di valutazione presso la nostra Unità di ricerca.[35] Si tratta perciò di adattarlo allo studio che ci si propone di sviluppare nei prossimi due anni, in modo che possa esplicitamente tenere conto delle modificazioni fisiopatologiche connesse alla COPD e all'evoluzione nel tempo di questa patologia.

2) Analisi degli effetti della non omogeneità dei polmoni sulla flusso limitazione.
Diversi autori hanno dimostrato attraverso studi sperimentali e simulazioni matematiche che diverse patologie respiratorie sono accompagnate da una ostruzione non omogenea delle vie aeree. Recentemente è stato inoltre provato come la non omogeneità delle vie aeree possa aiutare a comprendere il fenomeno della flusso limitazione in un soggetto normale durante manovre di massima espirazione forzata. [11] Si intende quindi studiare cosa accade in un paziente ventilato meccanicamente quando una patologia di tipo ostruttivo interessa solo una determinata frazione dei polmoni. In particolare si vuole valutare come si modifica la flusso limitazione al variare della porzione di vie aeree interessata dalla patologia. Per raggiungere questo obiettivo ci si ispirerà sia al modello simmetrico proposto da Weibel sia al modello asimmetrico proposto da Horsfield e si modificherà il modello descritto al punto 1) in modo da consentire una caratterizzazione non omogenea dell'albero tracheobronchiale. Ad esempio, si potranno rappresentare i due bronchi principali separatamente, supponendo che ogni bronco dia origine a due regioni distinte, ognuna caratterizzabile diversamente dal punto di vista strutturale e meccanico.

3) Sviluppo di tecniche di stima parametrica per il monitoraggio dello stato del paziente e per l'ottimizzazione delle scelte ventilatorie.
A questo scopo si intende costruire un modello inverso semplificato che consenta di stimare parametri fisicamente significativi a partire dalle misure disponibili nella pratica clinica. Infatti, è noto che i modelli inversi lineari e tempo-invarianti comunemente utilizzati, basati sulla stima della resistenza ed elastanza totali respiratorie, non sono in grado di descrivere il fenomeno della limitazione del flusso espiratorio e pertanto sono di dubbia utilità in queste condizioni critiche. D'altro canto, gli innovativi modelli tempo-varianti per la stima in linea delle variazioni nel tempo di resistenza ed elastanza totali, anche all'interno del ciclo respiratorio, richiedono una accurata sintonizzazione dell'algoritmo di stima al livello del rumore presente nei segnali, che non è sempre agevole, e quindi, in generale, forniscono stime poco robuste e non consentono ancora una immediata interpretazione fisiopatologica e una facile applicazione clinica.
Altri ricercatori hanno tentato di stimare la meccanica polmonare in presenza di flusso-limitazione con gradi variabili di successo [36].
Per realizzare un modello inverso non lineare semplificato che possa essere utilmente impiegato anche in pazienti COPD flusso-limitati, ci si baserà sui risultati incoraggianti già descritti in letteratura, anche da altri gruppi di ricerca, ottenuti con l'impiego di modelli funzionali caratterizzati dalla incorporazione di meccanismi non lineari in grado di riprodurre il fenomeno della flusso limitazione (come la possibilità delle vie aeree di collassare) [22,23,37-40]. Si cercherà di perfezionare la struttura del suddetto modello funzionale sfruttando la disponibilità di un modello dinamico nonlineare morfometrico dettagliato, messo a punto nella precedente attività di ricerca e citato al punto 1).
La possibilità di utilizzare il simulatore dinamico morfometrico dell'intero albero tracheo-bronchiale, consentendo di effettuare confronti modello complesso - modello semplice, risulterà particolarmente conveniente per verificare la correttezza degli algoritmi e la plausibilità delle stime ottenute. Infatti, si potrà cambiare facilmente il valore dei parametri del modello complesso per simulare differenti condizioni respiratorie e quindi, poiché tale modello complesso è noto in ogni dettaglio, sarà anche possibile studiare il significato fisico e fisio-patologico dei parametri del modello semplice. Inoltre, sarà possibile definire linee guida per scegliere in una batteria di modelli – il classico a due parametri (resistenza ed elastanza complessivi), il modello a tre parametri (con diverse resistenze inspiratorie ed espiratorie), modelli funzionali nonlineari (in grado di rappresentare la flusso limitazione) – quello più adatto in funzione della gravità delle condizioni fisiopatologiche.
Particolare attenzione verrà data all'analisi della identificabilità dei parametri dei modelli presi in considerazione, anche attraverso i classici studi di sensibilità della risposta alle variazioni dei parametri.
Inoltre, si valuterà la possibilità di utilizzare la conoscenza di altre grandezze respiratorie disponibili in terapia intensiva insieme alla pressione e al flusso alla bocca (come ad es. la pressione intrapleurica), al fine di stimare direttamente singoli parametri di interesse clinico, come ad es. la resistenza delle vie aeree profonde in presenza di flusso limitazione.
Infine, in base ai dati clinici a disposizione, si valuterà la possibilità di classificare pazienti con diverse patologie ostruttive a partire dai parametri stimati con il modello inverso e/o da parametri già proposti in letteratura, come ad esempio la porzione di espirazione in cui non c'è variazione di flusso quando una pressione negativa viene applicata all'uscita del circuito espiratorio durante l'intera durata dell'espirazione [41].

Nel primo anno del programma si prevede di raggiungere l'obiettivo 2), ovvero sviluppare un modello che consenta di riprodurre la meccanica respiratoria di soggetti con un'ostruzione polmonare non omogenea ed analizzare, al variare delle condizioni fisiopatologiche e della porzione di polmoni ostruita, le eventuali correlazioni fra la non omogeneità dei polmoni e l'insorgere della flusso limitazione. Tale attività sarà svolta in collaborazione con l'Unità di Ricerca dell'Università di Siena. A tale unità si fornirà la necessaria collaborazione per il conseguimento dell'obiettivo 1), relativo alla valutazione dei meccanismi che producono l'insorgere della flusso limitazione e la sua progressione nel corso della patologia, oltre che per la verifica sperimentale del modello.

Nel secondo anno si prevede di raggiungere l'obiettivo 3) Sviluppo di tecniche di stima parametrica per il monitoraggio dello stato del paziente e per l'ottimizzazione delle scelte ventilatorie. Anche per questo punto ci si avvarrà della collaborazione dell'Unità di Ricerca del Dipartimento di Chirurgia e Bioingegneria dell'Università di Siena.

Le risorse strumentali disponibili presso l'Unità di Bologna sono adeguate allo sviluppo del progetto, tenendo conto che per l'acquisizione dei segnali da pazienti ci si avvarrà della strumentazione di monitoraggio disponibile presso l'Unità di Siena, mentre per la sperimentazione di laboratorio è ora disponibile un sofisticato ventilatore artificiale ed un simulatore meccanico del sistema respiratorio ad esso collegabile, entrambi messi a punto nel biennio 2002-2004. La richiesta di materiale inventariabile riguarda, quindi, solo l'aggiornamento delle apparecchiature gia disponibili e l'acquisto di nuovi PC per adeguare gli strumenti di elaborazione dati.

Le risorse umane sono adeguate in relazione alle competenze richieste. E' invece necessario un supporto ulteriore per alcune attività time-consuming, legate alle previste attività di simulazione numerica e di sperimentazione clinica e in laboratorio. Da qui la richiesta di 45000 euro per finanziare una borsa di dottorato di durata triennale.
Il costo globale della ricerca ammonta a 76000 euro. In particolare, si prevede una necessità finanziaria di 35000 euro per il primo anno e di 41000 euro per il secondo (entrambe comprensive della borsa di dottorato di ricerca).
La ripartizione dettagliata delle spese e' riportata al punto 3.1 del presente Modello B.