RICERCA ITALIANA     

Programma di ricerca

Bioingegneria del sistema respiratorio

Università di riferimento

Università degli Studi di SIENA - CHIRURGIA E BIOINGEGNERIA - SIENA(SI)

Responsabile dell'Unità di ricerca

Paolo BARBINI

Descrizione

La broncopneumopatia cronica ostruttiva (COPD) è una delle più comuni cause di morbilità e mortalità nel mondo, la cui prevalenza è in continua crescita. L'Organizzazione Mondiale della Sanità prevede che nel 2020 la prevalenza nel mondo della COPD crescerà sensibilmente passando dall'attuale dodicesima posizione alla quinta. In occidente questa patologia è già oggi probabilmente la quarta causa di morte in soggetti di mezza età ed anziani dopo l'ischemia cardiaca, il tumore polmonare e le malattie cerebrovascolari. Inoltre la COPD ha un enorme impatto economico poiché rappresenta una causa frequente di ricoveri ospedalieri e di invalidità croniche [1]. In particolare, negli Stati Uniti è seconda solo alle cardiopatie come causa di indennizzi per invalidità da parte della previdenza sociale.
In questa patologia la compromissione della funzionalità polmonare è spesso lenta e progressiva e porta ad invalidità precoce e ad accorciamento della sopravvivenza. Fatta la diagnosi, lo scopo del trattamento è quello di alleviare i sintomi, prevenire l'aggravamento della malattia e preservare un'accettabile funzionalità polmonare in modo da consentire lo svolgimento delle normali attività quotidiane, mantenendo una buona qualità di vita.
La COPD è caratterizzata da presenza di ostruzioni nelle vie aeree [2], che possono essere causate dai seguenti meccanismi:
a) parziale occlusione del lume delle vie aeree dovuta a eccessive secrezioni;
b) ispessimento delle pareti delle vie aeree con conseguente riduzione della loro sezione;
c) anormalità all'esterno delle vie aeree, dovute per esempio alla distruzione parziale del parenchima polmonare, con conseguente perdita nella trazione radiale e restringimento del loro lume.
I pazienti che soffrono di COPD mostrano un progressivo sviluppo della limitazione del flusso di aria nei polmoni che non è del tutto reversibile [3]. La limitazione del flusso espiratorio (EFL) porta ad un'iperinflazione dinamica del polmone e ad una pressione positiva intrinseca di fine espirazione (PEEPi) e può richiedere assistenza respiratoria [4]. Tuttavia, in questa situazione, la ventilazione meccanica non è priva di problemi, poiché i pazienti che mostrano EFL possono presentare gravi difficoltà nella fase di svezzamento dal ventilatore [5-6].
Studi precedenti, effettuati in buona parte su soggetti normali durante manovre di capacità vitale forzata, hanno messo in evidenza l'esistenza di due meccanismi fondamentali che possono essere coinvolti nel processo dell'EFL [7]. Il primo di questi meccanismi, conosciuto con il nome di "wave speed limitation" è dovuto al fatto che nelle vie aeree tracheobronchiali (condotti elastici) il flusso non può superare il valore per il quale la velocità del fluido uguaglia la velocità d'onda (wave speed). Il secondo meccanismo, noto in letteratura con il nome di "viscous flow limitation", è invece dovuto alla combinazione delle perdite dissapative di pressione e dell'elasticità delle vie aeree che portano alla compressione dinamica delle vie aeree stesse, limitando il flusso durante l'espirazione forzata. Il ruolo di questi meccanismi è stato valutato anche utilizzando modelli della meccanica del respiro, ma, in generale, l'analisi si è limitata a considerare condizioni quasi stazionarie. In tali situazioni, mentre il primo meccanismo sembra assumere un'importanza primaria a volumi polmonari medio-alti, il secondo sembra essere predominante a più bassi volumi polmonari.
Per quanto detto in precedenza un'analoga analisi del fenomeno in pazienti COPD flusso limitati durante ventilazione meccanica è senza dubbio interessante ed utile a fini clinici per interpretare e spiegare i meccanismi non lineari che producono EFL durante assistenza respiratoria e che sono la causa del verificarsi dell'iperinflazione dinamica e della PEEPi. Ciò infatti costituisce il punto di partenza per cercare di ottimizzare le strategie ventilatorie. Studi sperimentali in pazienti COPD durante ventilazione meccanica sono però di difficile realizzazione pratica, tenuto conto anche dei rischi legati alle condizioni critiche in cui si dovrebbe andare a lavorare. Un approccio di tipo modellistico può quindi in questo caso risultare molto conveniente, soprattutto se per la simulazione della meccanica del respiro si impiegano modelli dinamici dell'albero tracheobronchiale in grado di tenere conto delle principali caratteristiche morfometriche e meccaniche del sistema.
I punti da analizzare sono molteplici. Il primo è quello di valutare quali sono i reali meccanismi che danno luogo all'insorgenza del fenomeno della limitazione del flusso espiratorio in pazienti COPD durante ventilazione meccanica. In realtà le condizioni sperimentali sono molto diverse da quelle tipiche di una manovra di capacità vitale forzata che sono state oggetto di studio in questi ultimi anni. Infatti in ventilazione meccanica il volume polmonare viene fatto variare in prossimità della capacità funzionale residua e quindi normalmente si lavora a volumi molto più bassi rispetto alla capacità totale polmonare. Inoltre anche le tecniche che vengono impiegate in terapia intensiva per valutare la limitazione del flusso espiratorio sono diverse da quelle utilizzate in soggetti durante espirazione forzata in un laboratorio di fisiopatologia respiratoria.
In dettaglio, per quanto riguarda questo primo punto, nel presente progetto di ricerca ci proponiamo innanzitutto di utilizzare un modello dinamico morfometrico e non lineare dell'albero tracheobronchiale che incorpori i meccanismi della wave speed e della viscous flow limitation e che descriva il comportamento del sistema in ventilazione meccanica sia in soggetti sani sia in pazienti flusso limitati. Esso sarà impiegato per prima cosa per valutare i meccanismi che portano all'EFL in COPD. Un obiettivo primario è interpretare le modificazioni che si osservano nel comportamento del sistema durante l'evoluzione di detta patologia. Infatti è noto che i primi cambiamenti significativi in questa patologia avvengono nelle piccole vie aeree e successivamente si estendono alla maggior parte delle vie aeree bronchiali [8]. Dal punto di vista della meccanica respiratoria si osserva generalmente che, all'aggravarsi della patologia, l'EFL diventa sempre più importante. In particolare, nella fase iniziale della patologia il fenomeno riguarda essenzialmente la parte finale dell'espirazione, in cui i volumi polmonari sono ormai prossimi alla capacità funzionale residua. Al contrario, nei casi di patologia avanzata la limitazione del flusso è estesa a tutta la fase espiratoria [9]. Un modello dinamico che tenga conto dei principali aspetti anatomo-fisiologici del sistema dovrebbe permettere di analizzare i meccanismi implicati in tali modificazioni di comportamento e verificare se le tecniche in uso in terapia intensiva sono in grado di evidenziare non solo il fenomeno della limitazione del flusso, ma anche le cause di tale fenomeno. Infatti le tecniche attualmente impiegate si basano su aumenti artificiali non fisiologici della cosiddetta driving pressure (cioè della differenza fra la pressione alla bocca del paziente e quella alveolare) e ciò potrebbe artificiosamente amplificare l'effetto di meccanismi, quale quello della wave speed, portando ad un'interpretazione del fenomeno non del tutto corretta.
Un secondo obiettivo è quello di stabilire, sfruttando ancora le potenzialità del modello, i segmenti di vie aeree flusso-limitanti. Infatti le tecniche utilizzabili sperimentalmente in terapia intensiva sono invasive e permettono di identificare la posizione di tali segmenti solo se essi si collocano nelle prime generazioni dell'albero bronchiale. Per questo motivo esse sono state impiegate in pazienti, liberi da patologie polmonari, tenuti in ventilazione meccanica per altri tipi di patologia, ad esempio emorragie intracraniche. Ciò è importante al fine di stabilire se in condizioni patologiche e a driving pressure relativamente bassa esiste una correlazione fra localizzazione della patologia all'interno dell'albero bronchiale e segmento flusso-limitante.
Analizzare quali sono i meccanismi dell'insorgenza dell'EFL, come questi eventualmente si modifichino con la patologia e come i segmenti dell'albero bronchiale implicati in questo fenomeno si comportino passando da uno stadio iniziale ad uno più grave della patologia non ha solo un significato interpretativo di un fenomeno fisiopatologico non ancora pienamente spiegato, ma può avere ricadute cliniche importanti dal momento che può fornire informazioni fondamentali da impiegare per cercare di ottimizzare l'assistenza respiratoria in pazienti critici.
Dal punto di vista anatomico un modello che si intende utilizzare sarà basato sulla classica descrizione morfometrica dell'albero tracheobronchiale proposta da Weibel [10]. Essa considera l'albero stesso suddiviso in 24 generazioni. Le prime 17 generazioni (dalla trachea ai bronchioli terminali) costituisce la zona di conduzione del sistema, mentre le ultime 7 generazioni (dai bronchioli respiratori ai sacchi alveolari) rappresenta la zona di transizione e quella respiratoria. Un primo modello matematico dinamico basato su questa descrizione anatomica è stato sviluppato presso la nostra Unità di ricerca nell'ambito del programma di ricerca scientifica di interesse nazionale finanziato nel biennio 2002-2004. Si tratta quindi di adattare tale modello allo studio che ci proponiamo di svolgere nel prossimo biennio, in modo che esso possa esplicitamente tenere conto delle modificazioni fisiopatologiche connesse alla COPD e all'evoluzione nel tempo di questa patologia.
La validazione dei modelli impiegati sarà effettuata in clinica pressi i Dipartimenti ad attività integrata di Chirurgia cardiotoracica (Prof. Chiavarelli) e di Rianimazione (Prof. Giomarelli) che affersicono entrambi al Dipartimento Universitario di Chirurgia e Bioingegneria dell'Università di Siena. In particolare presso il Dipartimento di Chirurgia e Bioingegneria è stato recentemente acquisito un sistema che consente di studiare sperimentalmente su pazienti in respiro spontaneo ed in ventilazione meccanica il fenomeno dell'EFL. Si tratta di un sistema che si basa sulla tecnica della NEP proposta a metà degli anni '90 dal gruppo di Milic-Emili della McGill University-Montreal-Canada [9]. Questa tecnica consiste nel generare in un ciclo respiratorio di test una pressione sub-atmosferica (NEP) alla bocca del paziente durante la fase espiratoria, aumentando così la driving pressure rispetto ai normali cicli respiratori. Paragonando la curva flusso-volume nel ciclo di test con quella ottenuta nel ciclo precedente in assenza di NEP, è possibile riscontrare l'eventuale presenza di EFL. Questo sistema consentirà di verificare le potenzialità del modello impiegato in pazienti normali e patologici durante trattamento respiratorio presso l'area di Rianimazione e quella di Terapia intensiva cardiochirurgica.
Un'ulteriore obiettivo fondamentale della ricerca proposta è quello di costruire, a partire dal modello diretto di simulazione, modelli inversi di stima parametrica che consentano di stimare parametri di utilità clinica che possano essere impiegati per valutare lo stato respiratorio del paziente e per cercare quindi di ottimizzare le scelte ventilatorie di pazienti critici. Infatti è noto che i modelli inversi comunemente utilizzati a tale scopo (modelli che si basano sulla stima della resistenza ed elastanza totali respiratorie) non sono in grado di approssimare il comportamento del sistema in presenza di EFL e pertanto non possono essere impiegati in clinica in queste condizioni critiche. L'analisi delle caratteristiche del modello diretto dovrebbe di fatto consentire di realizzare modelli inversi semplificati che possano essere utilmente impiegati anche in pazienti flusso-limitati.
La ricerca proposta costituisce la naturale continuazione del progetto della nostra Unità di ricerca, che è stato finanziato nel biennio 2002-2004 nell'ambito dei programmi di ricerca scientifica di interesse nazionale. Tenuto conto degli obiettivi e delle difficoltà che normalmente si incontrano nell'acquisire dati in pazienti in terapia intensiva, riteniamo che il progetto proposto richieda un impegno biennale.
In particolare durante il primo anno prevediamo di raggiungere i primi due obiettivi, ossia, dopo avere messo a punto il modello diretto, ci proponiamo di:
1. valutare i meccanismi che portano all'insorgenza dell'EFL e le modificazioni che si osservano durante l'evoluzione di detta patologia;
2. identificare nelle varie condizioni fisiopatologiche i segmenti flusso-limitanti ed analizzare le eventuali correlazioni fra questi e la localizzazione della patologia all'interno dell'albero bronchiale.
Nel secondo anno prevediamo di:
3. validare in clinica i risultati ottenuti con il modello diretto durante il primo anno;
4. sviluppare un modello inverso da impiegare in fase di monitoraggio dello stato del paziente e di ottimizzazione delle scelte ventilatorie.
È importante sottolineare che la collaborazione scientifica e l'integrazione fra le due Unità di ricerca che partecipano al progetto proposto è indispensabile per il raggiungimento di tutti gli obiettivi.
Le risorse umane e strumentali disponibili presso l'Unità di ricerca di Siena sono elencate ai punti 1.7 e 2.6 di questo modello B.
Considerato il fatto che la strumentazione necessaria per la studio proposto è in gran parte già disponibile presso la nostra Unità, il costo globale previsto per la ricerca è pari a 44.000 euro. In particolare si prevede una necessità finanziaria di 17.000 euro per il primo anno e di 27.000 euro per il secondo. La maggiore spesa prevista per il secondo anno, è motivata dal fatto che, durante questo anno, sarà necessario utilizzare per l'intero anno unità di personale a contratto da distaccare presso le Aree di Terapia intensiva per acquisire dati per la validazione dei modelli diretto ed inverso.
La ripartizione dettagliata delle spese previste è riportata al punto 3.1 di questo modello B.
Dal momento che il preventivo di spesa è stato fatto analizzando attentamente i costi nelle varie voci, il costo minimo per garantire la possibilità di verifica dei risultati è stato ottenuto sottraendo il 20% al costo globale individuato. Non si pensa che sia possibile ottenere risultati significativi abbassando ulteriormente i costi.

1. Faulkner, M.A., and D.E. Hilleman. The economic impact of chronic obstructive pulmonary disease. Expert. Opin. Pharmacother. 3: 219-228, 2002.
2. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 152: S77-S121, 1995.
3. Barnes, P.J. Chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med. 343: 269-280, 2000.
4. Armaganidis, A., K. Stavrakaki-Kallergi, A. Koutsoukou, A. Lymberis, J. Milic-Emili, and C. Roussos. Intrinsic positive end-expiratory pressure in mechanically ventilated patients with and without tidal expiratory flow limitation. Crit. Care Med. 28:3837-3842, 2000.
5. Kimball, W.R., D.E. Leith, and A.G. Robins. Dynamic hyperinflation and ventilator dependence in chronic obstructive pulmonary disease. Am. Rev. Respir. Dis. 126:991-995, 1982.
6. Rossi, A., A. Ganassini, G. Polese, and V. Grassi. Pulmonary hyperinflation and ventilator-dependent patients. Eur. Respir. J. 10:1663-1674, 1997.
7. Hyatt, R.E., J.R. Rodarte, T.A. Wilson, and R.K. Lambert. Mechanisms of expiratory flow limitation. Ann. Biomed. Eng. 9:489-499, 1981.
8. West, J.B. Pulmonary Pathophysiology – The Essentials, 5th ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1998.
9. Valta, P., C. Corbeil, A. Lavoie, R. Campodonico, N. Koulouris, M. Chasse, J. Braidy, and J. Milic-Emili. Detection of expiratory flow limitation during mechanical ventilation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 150:1311-1317, 1994.
10. Weibel, E.R. Morphometry of the human lung. Berlin: Springer-Verlag, 1963.